Mekanismer for akut smerte vs kronisk smerte | El Paso, TX Læge af Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, El Paso's Kiropraktor
Jeg håber du har haft vores blogindlæg på forskellige sundheds-, ernæringsmæssige og skadelige emner. Tøv ikke med at ringe til os eller mig selv, hvis du har spørgsmål, når behovet for at søge pleje opstår. Ring til kontoret eller mig selv. Office 915-850-0900 - Cell 915-540-8444 Med venlig hilsen. Dr. J

Mekanismer for akut smerte vs kronisk smerte

Smerte er en meget vigtig funktion af den menneskelige krop, herunder involvering af nociceptorer og centralnervesystemet, eller CNS, til at sende meddelelser fra skadelig stimulation til hjernen. Nociceptorer er binyrerne, som er ansvarlige for at opdage farlige eller skadelige stimuli og overføre elektriske signaler til nervesystemet. Receptorerne er til stede i hud, indvolde, muskler, led og meninges for at opdage en række stimuleringer, som kan være mekaniske, termiske eller kemiske.

 

Der er to typer nociceptorer:

 

  • C-fibre ville være den mest almindelige type og er langsomme til at udføre og reagere på stimuli. Som proteinerne i receptorens membran konverterer stimuleringen til elektriske impulser, som kan tages gennem nervesystemet.
  • A-delta fibre er kendt for at udføre hurtigere og formidle budskaber med skarp, øjeblikkelig smerte.

 

Derudover er der tavse nociceptorer, som normalt er begrænset til stimuli, men kan "vækkes" med højintensiv mekanisk stimulering som reaktion på kemiske mediatorer fra kroppen. Nociceptors kan have mange forskellige spændingsgatede stationer til transduktion, der forårsager et sæt handlingspotentialer til at påbegynde den elektriske signalering til nervesystemet. Cellens excitabilitet og opførsel er baseret på typer af kanaler inden for nociceptoren.

 

Det er vigtigt at skelne mellem nociception og smerte, når man overvejer smertens mekanisme. Nociception er kroppens normale reaktion til skadelige stimuli, herunder reflekser under suprathreshold, der beskytter den menneskelige krop mod skade. Smerte opdages kun, når supertræk for de nociceptorer at nå frem til en handling og indlede smertevejen er nået, hvilket er forholdsvis højt. Formålet med artiklen nedenfor er at demonstrere de cellulære og molekylære mekanismer af smerte, herunder akut smerte og kronisk smerte eller vedvarende smerte, som omtalt nedenfor.

 

Cellulære og molekylære mekanismer af smerte

 

Abstrakt

 

Nervesystemet registrerer og fortolker en bred vifte af termiske og mekaniske stimuli samt miljømæssige og endogene kemiske irritationsmidler. Når de er intense, frembringer disse stimuli akut smerte, og i forbindelse med vedvarende skade udviser både perifere og centrale nervesystemets komponenter i smerteoverførselsvejen stor plasticitet, forstærker smertesignaler og producerer overfølsomhed. Når plasticitet letter beskyttelsesreflekser, kan det være gavnligt, men når ændringerne vedvarer, kan der opstå kronisk smerte. Genetiske, elektrofysiologiske og farmakologiske undersøgelser belyser de molekylære mekanismer, der ligger til grund for detektering, kodning og modulation af skadelige stimuli, som genererer smerte.

 

Introduktion: Akut versus vedvarende smerte

 

Evnen til at opdage skadelige stimuli er afgørende for en organismes overlevelse og velvære. Dette illustreres dramatisk ved undersøgelse af personer, der lider af medfødte abnormiteter, som gør dem ude af stand til at opdage smertefulde stimuli. Disse mennesker kan ikke mærke piercing smerter fra en skarp genstand, varme i åben ild eller endda ubehag forbundet med indre skader, såsom en brudt knogle. Som følge heraf anvender de ikke passende beskyttende adfærd mod disse forhold, hvoraf mange kan være livstruende.

 

Mere almindeligt vil ændringer i smertevejen føre til overfølsomhed, således at smerte overlever sin anvendelighed som et akut advarselssystem og i stedet bliver kronisk og svækkende. Dette kan ses på et eller andet niveau som en forlængelse af den normale helingsproces, hvorved vævs- eller nerveskade fremkalder hyperaktivitet for at fremme bevogtning af det skadede område. For eksempel producerer solskoldning midlertidig sensibilisering af det berørte område. Som følge heraf opfattes normalt uskadelige stimuli, såsom let berøring eller varme, som smertefuldt (et fænomen benævnt allodyni) eller normalt smertefulde stimuli fremkalde smerter med større intensitet (kaldet hyperalgesi). I øvrigt løser sensibiliseringen ikke. Faktisk oplever personer, der lider af gigt, post-herpetic neuralgi (efter brystet af helvedesild) eller knoglekræft, intense og ofte utrættelige smerter, som ikke kun er fysiologisk og psykologisk svækkende, men kan også hæmme genoprettelsen. Kroniske smerter kan endda vedblive længe efter en akut skade, måske mest opfattet som lændesmerter eller ischias.

 

Vedvarende eller kronisk smertesyndrom kan påbegyndes eller vedligeholdes på perifere og / eller centrale steder. I begge tilfælde er afklaringen af ​​molekyler og celletyper, der ligger til grund for normal (akut) smertefornemmelse nøglen til at forstå mekanismerne bag smertens overfølsomhed. I den foreliggende anmeldelse fremhæver vi den molekylære kompleksitet af de primære afferente nervefibre, der opdager skadelige stimuli. Vi opsummerer ikke blot behandlingen af ​​akut smerte, men beskriver også, hvordan ændringer i smertebehandling forekommer i forbindelse med vævs- eller nerveskade.

 

De dybe forskelle mellem akut og kronisk smerte understreger, at smerte ikke genereres af et uforanderligt, hårdt kablet system, men snarere skyldes indgreb af stærkt plastiske molekyler og kredsløb, hvor det molekylære biokemiske og neuroanatomiske grundlag er fokus for aktuelle undersøgelser. Det er vigtigt, at denne nye information har identificeret en række potentielle terapeutiske mål til behandling af smerte. Vi fokuserer her på de perifere og sekundære neuroner i rygmarven; læseren henvises til nogle gode anmeldelser af supraspinal smertebehandlingsmekanismer, som omfatter bemærkelsesværdige indsigter, som billedstudier har bragt til marken (Apkarian et al., 2005).

 

Anatomisk oversigt

 

Nociception er den proces, hvorved intense termiske, mekaniske eller kemiske stimuli påvises af en subpopulation af perifere nervefibre, kaldet nociceptorer (Basbaum og Jessell, 2000). Celleorganerne fra nociceptorer er placeret i dorsalrotganglierne (DRG) til kroppen og trigeminale ganglion for ansigtet, og har både en perifer og central aksonal gren, som indveder deres målorgan og rygmarven. Nociceptorer er kun glade, når stimulusintensiteter når det skadelige område, hvilket tyder på, at de har biofysiske og molekylære egenskaber, der gør det muligt for dem at selektivt detektere og reagere på potentielt skadelige stimuli. Der er to hovedklasser af nociceptorer. Den første indbefatter mediel diameter myelinerede (Aδ) afferenter, der formidler akut, vel lokaliseret "første" eller hurtig smerte. Disse myelinerede afferenter adskiller sig væsentligt fra de større diameter og hurtigt ledende Aβ-fibre, der reagerer på uskadelig mekanisk stimulering (dvs. lysfølsomhed). Den anden klasse af nociceptor indbefatter små, ikke-myelinerede "C" fibre med lille diameter, der frembringer dårligt lokaliseret "anden" eller langsom smerte.

 

Elektrofysiologiske undersøgelser har yderligere opdelt Aδ-nociceptorer i to hovedklasser. Type I (HTM: mekaniske nociceptorer med høj tærskel) reagerer på både mekaniske og kemiske stimuli, men har relativt høje varmetærskler (> 50 ° C). Hvis varmestimulus imidlertid opretholdes, vil disse afferenter reagere ved lavere temperaturer. Og vigtigst af alt vil de sensibilisere (dvs. varmen eller den mekaniske tærskel falder) i forbindelse med vævsskade. Type II Aδ-nociceptorer har en meget lavere varmetærskel, men en meget høj mekanisk tærskel. Denne afferents aktivitet formidler næsten helt sikkert det "første" akutte smertereaktion på skadelig varme. Faktisk eliminerer kompressionsblok af myeliniserede perifere nervefibre første, men ikke anden smerte. I modsætning hertil formidler Type I-fiber sandsynligvis den første smerte fremkaldt af pinprick og andre intense mekaniske stimuli.

 

De ikke-myelinerede C-fibre er også heterogene. Ligesom de myelinerede afferenter er de fleste C-fibre polymodale, det vil sige de omfatter en population, der er både varm og mekanisk følsom (CMH) (Perl, 2007). Af særlig interesse er de varmefølsomme, men mekanisk ufølsomme, ikke-myelinerede afferenter (såkaldte tavse nociceptorer), der kun udvikler mekanisk følsomhed ved skadestillingen (Schmidt et al., 1995). Disse afferenter er mere lydhøre over for kemiske stimuli (capsaicin eller histamin) sammenlignet med CMH'erne, og sandsynligvis kommer i spil, når det kemiske miljø af inflammation ændrer deres egenskaber. Undergrupper af disse afferenter er også lydhør overfor en række kløe-producerende pruritogener. Det er værd at bemærke, at ikke alle C-fibre er nociceptorer. Nogle reagerer på afkøling, og en særlig interessant population af ikke-myelinerede afferenter reagerer på uskadelig hæmning af den hårige hud, men ikke til varme eller kemisk stimulering. Disse sidstnævnte fibre ser ud til at formidle behagelig berøring (Olausson et al., 2008).

 

Neuroanatomisk og molekylær karakterisering af nociceptorer har yderligere vist deres heterogenitet, især for C-fibre (Snider og McMahon, 1998). For eksempel frigiver den såkaldte 'peptidergiske' population af C nociceptorer neuropeptiderne, substansen P og calcitonin-genrelaterede peptider (CGRP); de udtrykker også TrkA-neurotrophinreceptoren, som reagerer på nervevækstfaktor (NGF). Den ikke-peptidergiske population af C nociceptorer udtrykker c-Ret-neurotrofin-receptoren, der er målrettet med glial-afledt neurotrofisk faktor (GDNF), såvel som neurturin og artemin. En stor procentdel af den c-Ret-positive population binder også IB4 isolectin og udtrykker G-proteinkoblede receptorer fra Mrg-familien (Dong et al., 2001) såvel som specifikke purinergreceptorsubtyper, især P2X3. Nociceptorer kan også skelnes ud fra deres forskellige udtryk for kanaler, der giver følsomhed over for varme (TRPV1), kold (TRPM8), surt miljø (ASIC) og en lang række kemiske irritanter (TRPA1) (Julius og Basbaum, 2001). Som anført nedenfor associerer disse funktionelt og molekylært heterogene klasser af nociceptorer med specifik funktion ved påvisning af forskellige smerteformaliteter.

 

Den Nociceptor: En Tovejs Signal Maskine

 

Man tænker generelt på nociceptoren som at bære information i en retning og overføre skadelige stimuli fra periferien til rygmarven. Imidlertid har primære afferente fibre en unik morfologi, kaldet pseudo-unipolær, hvor både centrale og perifere terminaler stammer fra en fælles aksonal stilk. Størstedelen af ​​proteiner syntetiseret af DRG eller trigeminal ganglioncelle fordeles til både centrale og perifere terminaler. Dette adskiller det primære afferente neuron fra prototypisk neuron, hvor modtagergrenen af ​​neuronen (dendriten) er biokemisk adskilt fra transmissionsgrenen (aksonen). Den biokemiske ækvivalens mellem centrale og perifere terminaler betyder, at nociceptoren kan sende og modtage meddelelser fra hver ende. For eksempel, ligesom den centrale terminal er lokussen for Ca2 + -afhængig neurotransmitterfrigivelse, frigiver den perifere terminal en række molekyler, der påvirker det lokale vævsmiljø. Neurogen inflammation refererer faktisk til processen, hvorved perifer frigivelse af neuropeptiderne, CGRP og substans P inducerer vasodilation og ekstravasering af plasmaproteiner (Basbaum og Jessell, 2000). Endvidere, hvorimod kun den perifere terminal af nociceptoren vil reagere på miljømæssige stimuli (smertefuld varme, kulde og mekanisk stimulering), kan både de perifere og centrale terminaler målrettes af en række endogene molekyler (såsom pH, lipider og neurotransmittere) der regulerer dens følsomhed. Det følger heraf, at terapi rettet mod begge terminaler kan udvikles for at påvirke transmissionen af ​​smertemeldinger. For eksempel bestemmer spinal (intratekal) afgivelse af morfin opioidreceptorer udtrykt af nociceptors centrale terminal, hvorimod topisk anvendte lægemidler (såsom lokalbedøvelse eller capsaicin) regulerer smerte via en handling ved periferien.

 

Centrale fremskrivninger af Nociceptor

 

Primær afferente nervefibre projicerer til rygmarven i rygmarven, som er organiseret i anatomisk og elektrofysiologisk særskilt laminae (Basbaum og Jessell, 2000) (Figur 1). For eksempel projekterer Aδ nociceptors at lamina jeg såvel som til dybere dorsal horn (lamina V). Den lave tærskel, hurtigt ledende Aβ afferenter, som reagerer på let berøring, projekt til dybe laminer (III, IV og V). I modsætning hertil projekterer C nociceptors mere overfladisk til laminat I og II.

 

Figur 1 Anatomi af smertebanen

 

Denne bemærkelsesværdige stratificering af afferente subtyper inden for det overfladiske dorsale horn fremhæves yderligere af C nociceptors forskellige fremspringsmønstre (Snider og McMahon, 1998). For eksempel ophører de fleste peptidergiske C-fibre inden for lamina I og den mest dorsale del af lamina II. I modsætning hertil ophører de nonpeptiderge afferenter, herunder den Mrg-udtrykkende delmængde i midterområdet af lamina II. Den mest ventrale del af lamina II er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​excitatoriske interneuroner, der udtrykker gammaisoformen af ​​proteinkinase C (PKC), som er blevet impliceret i skadesinduceret vedvarende smerte (Malmberg et al., 1997). Nylige undersøgelser tyder på, at dette PKCy-lag hovedsageligt er målrettet mod myelinerede ikke-nociceptive afferenter (Neumann et al., 2008). I overensstemmelse med disse anatomiske undersøgelser viser elektrofysiologiske analyser, at rygmarvsneuroner i lamina I generelt reagerer på skadelig stimulering (via Aδ og C-fibre), neuroner i laminerne III og IV reagerer primært på uskadelig stimulering (via Aβ) og neuroner i lamina V modtager en konvergent ikke-skadelig og skadelig indgang via direkte (monosynaptiske) Aδ- og Aβ-indgange og indirekte (polysynaptiske) C-fiberindgange. Sidstnævnte kaldes wide dynamic range (WDR) neuroner, idet de reagerer på en bred vifte af stimulusintensiteter. Der er også almindeligvis en visceral indgang til disse WDR-neuroner, således at den resulterende konvergens af somatisk og visceral sandsynligvis bidrager til fænomenet refereret smerte, hvorved smerte sekundær til en skade, der påvirker et visceralt væv (for eksempel hjertet i angina) er henvist til en somatisk struktur (for eksempel skulderen).

 

Stigende veje og Supraspinal behandling af smerte

 

Projektionsneuroner i laminerne I og V udgør hovedproduktionen fra dorsalhornet til hjernen (Basbaum og Jessell, 2000). Disse neuroner er opstået af flere stigende veje, herunder spinotalamiske og spinoreticulothalamiske kanaler, som bærer smertebeskeder til henholdsvis thalamus og hjernestammen (figur 2). Den førstnævnte er særlig relevant for de sensoriske diskriminerende aspekter af smerteoplevelsen (det vil sige, hvor er stimulansen og hvor intens er det?), Hvorimod sidstnævnte kan være mere relevant for dårligt lokaliserede smerter. For nylig har opmærksomheden fokuseret på rygmarvsfremskrivninger til parabrachialregionen af ​​de dorsolaterale ponser, fordi udgangen af ​​denne region giver en meget hurtig forbindelse med amygdalaen, en region, der generelt anses for at behandle information, der er relevant for smerteligheden hos smerten erfaring.

 

Figur 2 primære affærente fibre og rygmarv

 

Fra disse hjernestamme og thalamiske loci når informationer kortikale strukturer. Der er ikke noget enkelt hjerneområde nødvendigt for smerte (Apkarian et al., 2005). Snarere er smerte resultatet af aktivering af en distribueret gruppe af strukturer, hvoraf nogle er mere forbundet med de sensoriske diskriminerende egenskaber (såsom den somatosensoriske cortex) og andre med de følelsesmæssige aspekter (såsom den forreste cingulære gyrus og den økologiske cortex). For nylig viser billedstudier aktivering af præfrontale kortikale områder samt regioner, der ikke generelt er forbundet med smertebehandling (såsom basalganglia og cerebellum). Om og i hvilket omfang aktivering af disse regioner er mere relateret til individets respons til stimulus eller til opfattelsen af ​​smerten, er det ikke klart. Endelig illustrerer figur 2 de kraftige nedadgående kontroller, som påvirker (både positivt og negativt) transmissionen af ​​smertemeldinger på rygmarvets niveau.

 

Akut smerte

 

Den primære afferente nervefiber opdager miljømæssige stimuli (af termisk, mekanisk eller kemisk natur) og omdanner denne information til nervesystemet, nemlig elektrisk strøm. For det første gennemgår vi fremskridt med forståelsen af ​​det molekylære grundlag for signaldetektion, og følg dette med et kort overblik over nyere genetiske undersøgelser, der fremhæver spændingsgated kanalers bidrag til smerteoverførsel (Figur 3).

 

Figur 3 Nociceptor Diversity

 

Aktivering af Nociceptor: Varme

 

Menneskelige psykofysiske undersøgelser har vist, at der er en klar og reproducerbar afgrænsning mellem opfattelsen af ​​uskadelig varme og skadelig varme, som gør det muligt for os at genkende og undgå temperaturer, der kan forårsage vævsskade. Denne smertetærskel, som typisk hviler omkring 43 ° C, svarer til varmefølsomheden af ​​C og Type II Aδ-nociceptorer beskrevet tidligere. Faktisk viser dyrkede neuroner fra dissocieret dorsal rodganglier lignende varmefølsomhed. Flertallet viser en tærskel på 43 ° C, med en mindre kohorte aktiveret af mere intens varme (tærskel> 50 ° C) (Cesare og McNaughton, 1996; Kirschstein et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy og Rang , 1999). Molekylær indsigt i varmefølelsesprocessen kom fra kloning og funktionel karakterisering af receptoren for capsaicin, den vigtigste skarpe ingrediens i 'hot' chili peber. Capsaicin og beslægtede vanilloidforbindelser producerer brændende smerte ved depolarisering af specifikke undergrupper af C- og Aδ-nociceptorer gennem aktivering af capsaicin (eller vanilloid) -receptoren, TRPV1, et af ca. 30 medlemmer af den større transiente receptorpotentiale (TRP) ionkanalfamilie (Caterina et al., 1997). Den klonede TRPV1-kanal er også låst ved stigninger i omgivelsestemperatur med en termisk aktiveringstærskel (~ 43 ° C).

 

Flere beviser understøtter hypotesen om, at TRPV1 en endogen transducer af skadelig varme. For det første udtrykkes TRPV1 i de fleste varmefølsomme nociceptorer (Caterina et al., 1997). For det andet er capsaicin- og varmefremkaldte strømme ens, om ikke identiske med hensyn til deres farmakologiske og biofysiske egenskaber, ligesom de for heterologt udtrykte TRPV1-kanaler. For det tredje, og som beskrevet mere detaljeret nedenfor, er TRPV1-fremkaldte responser markant forbedret ved pro-alge- eller proinflammatoriske midler (såsom ekstracellulære protoner, neurotrophiner eller bradykinin), som alle fremkalder overfølsomhed over for varme in vivo (Tominaga et al., 1998)). For det fjerde viste analyse af mus, der manglede denne ionkanal, ikke kun et fuldstændigt tab af capsaicin følsomhed, men disse dyr udviser også signifikant svækkelse i deres evne til at detektere og reagere på skadelig varme (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000 ). Disse undersøgelser viste også en væsentlig rolle for denne kanal i processen, hvorved vævsskade og inflammation fører til varmeoverfølsomhed, hvilket afspejler TRPV1's evne til at fungere som en molekylær integrator af termiske og kemiske stimuli (Caterina et al., 2000; Davis et al. ., 2000).

 

TRPV1's bidrag til akut varmesensation er imidlertid blevet udfordret af data indsamlet fra et ex vivo-præparat, hvor optagelser opnås fra summen af ​​DRG-neuroner med intakte centrale og perifere fibre. I en undersøgelse blev der ikke observeret nogen forskelle i varmefremkaldte reaktioner fra vildtype og TRPV1-mangelfulde dyr (Woodbury et al., 2004), men en nyere analyse fra denne gruppe viste, at TRPV1-mangelfulde mus virkelig mangler en kohorte af neuroner aktiveret robust af skadelig varme (Lawson et al., 2008). Sammenholdt med de ovenfor beskrevne resultater konkluderer vi, at TRPV1 uden tvivl bidrager til akut varmesensation, men er enige om, at TRPV1 ikke alene er ansvarlig for varmetransduktion.

 

I den henseende, hvorimod TRPV1-mangelfulde mus mangler en bestanddel af adfærdsfølsomhedsfølsomhed, resulterer brugen af ​​højdosis capsaicin for at ablater de centrale terminaler af TRPV1-udtrykkende primære afferente fibre et mere dybtgående, om ikke fuldstændigt tab af akut varmesmerts følsomhed (Cavanaugh et al., 2009). Hvad angår TRPV1-mutanten, er der også et tab af vævsskade - fremkaldt varmhyperalgesi. Sammenfattet viser disse resultater, at både den TRPV1-afhængige og TRPV1-uafhængige komponent af skadelig varmefølsomhed medieres via TRPV1-udtrykkende nociceptorer.

 

Hvad tegner sig for den TRPV1-uafhængige komponent i varmefølelse? En række andre TRPV-kanalundertyper, herunder TRPV2, 3 og 4, er opstået som kandidatvarmetransducere, der potentielt kan dække påvisning af stimulusintensiteter, der flankerer TRPV1, inklusive både meget varme (> 50 ° C) og varme (midt i 30 ° Cs) temperaturer (Lumpkin and Caterina, 2007). Heterologisk udtrykte TRPV2-kanaler viser en temperaturaktiveringstærskel på ~ 52 ° C, hvorimod TRPV3 og TRPV4 aktiveres mellem 25 - 35 ° C. TRPV2 udtrykkes i en underpopulation af Aδ-neuroner, der reagerer på skadelig varme med høj tærskelværdi, og dens biofysiske egenskaber ligner dem af native høje tærskelvarme-fremkaldte strømme (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Der er endnu ingen offentliggjorte rapporter, der hverken beskriver fysiologiske eller adfærdsmæssige tests af TRPV2 knockout-mus. På den anden side viser TRPV3- og TRPV4-mangelfulde mus ændrede termiske præferencer, når de placeres på en overflade med graderede temperaturer, hvilket antyder, at disse kanaler bidrager på en eller anden måde til temperaturregistrering in vivo (Guler et al., 2002). Interessant nok viser både TRPV3 og TRPV4 væsentligt større ekspression i keratinocytter og epitelceller sammenlignet med sensoriske neuroner, hvilket øger muligheden for, at påvisning af uskadelige varmestimuli involverer et funktionelt samspil mellem hud og de underliggende primære afferente fibre (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

 

Aktivering af Nociceptor: Cold

 

Hvad angår capsaicin og TRPV1, er naturlige kølemidler, såsom menthol og eucalyptol, blevet udnyttet som farmakologiske prober for at identificere og karakterisere koldfølsomme fibre og celler (Hensel og Zotterman, 1951, Reid og Flonta, 2001) og de molekyler, der ligger til grund for deres adfærd. Faktisk reagerer de fleste koldfølsomme neuroner på menthol og viser en termisk aktiveringstærskel på ~25 ° C. TRPM8 er en kold og mentol-sen-tiv kanal, hvis fysiologiske egenskaber svarer til de af indfødte koldstrømme og TRPM8-mangelfulde mus viser et meget væsentligt tab af mentol og koldudløste responser på cellulært eller nervefiberniveau. På samme måde viser disse dyr alvorlige underskud i koldfremkaldte adfærdsmæssige reaktioner (Bautista et al., 2007; Colburn et al., 2007; Dhaka et al., 2007) over en lang række temperaturer, der spænder fra 30 til 10 ° C. Som i tilfældet med TRPV1 og han ved, er TRPM8-mangelfulde mus ikke helt ufølsomme for koldt. For eksempel forbliver der en lille (~4%) kohorte af koldfølsomme mentol-ufølsomme neuroner, der har en lav aktiveringsgrænse på ca. 12 ° C. Disse kan tage højde for den resterende kolde følsomhed set i adfærdstest, hvor TRPM8-mangelfulde dyr stadig kan undgå ekstremt kolde overflader under 10 ° C. Det er vigtigt, at TRPM8-mangelfulde mus viser normal følsomhed overfor skadelig varme. Faktisk er TRPV1 og TRPM8 udtrykt i stort set ikke-overlappende neuronpopulationer, i overensstemmelse med den opfattelse, at varme og kolde detektionsmekanismer er organiseret i anatomisk og funktionelt adskilte 'mærkede linjer'.

 

Baseret på heterologe ekspressionssystemer er TRPA1 også blevet foreslået at detektere kulde, specifikt inden for det skadelige (<15 ° C) interval. Desuden aktiveres TRPA1 af køleforbindelserne icilin og menthol (Bandell et al., 2004; Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), omend ved relativt høje koncentrationer sammenlignet med deres handlinger ved TRPM8. Der er dog fortsat uenighed om, hvorvidt nativ eller rekombinant TRPA1 er iboende koldsensitiv (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; Zurborg et al. ., 2007). Denne kontrovers er ikke løst ved analyse af to uafhængige TRPA1-mangelfulde muselinjer. På mobilniveau viste en undersøgelse normale koldfremkaldte reaktioner i TRPA1-mangelfulde neuroner efter et 30 sekunders temperaturfald fra 22 ° C til 4 ° C (Bautista et al., 2006); en nyere undersøgelse har vist et fald i koldfølsomme neuroner fra 26% (WT) til 10% (TRPA1 - / -), når de testes efter et 200 sekunders temperaturfald, fra 30 ° C til 10 ° C (Karashima et al. ., 2009). I adfærdsmæssige undersøgelser viser TRPA1-mangelfulde mus svar svarende til vildtype kuldkammerater i kolde plade og acetone-fremkaldte fordampningskøling assays (Bautista et al., 2006). En anden undersøgelse under anvendelse af de samme assays viste, at TRPA1-knockoutdyr fra kvinder, men ikke hanner, udviste svækket koldfølsomhed sammenlignet med vildtype kuldkammerater (Kwan et al., 2006). Karashima et al fandt ingen forskel i rystelser eller poteudtrækningstid hos mandlige eller kvindelige TRPA1-mangelfulde mus på koldpladetesten, men observerede, at langvarig eksponering for den kolde overflade fremkaldte spring i vildtype, men ikke TRPA1-mangelfulde dyr (Karashima et al., 2009). Det kan tænkes, at den sidstnævnte fænotype afspejler et bidrag fra TRPA1 til koldfølsomhed i forbindelse med vævsskade, men ikke til akut forkølelsessmerter. I overensstemmelse med sidstnævnte hypotese viser enkelt nervefiberoptagelser ingen nedgang i akut koldfølsomhed hos TRPA1-mangelfulde mus (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Endelig er det bemærkelsesværdigt, at capsaicin-behandlede mus, der mangler de centrale terminaler af TRPV1-udtrykkende fibre, viser intakte adfærdsmæssige reaktioner på kølige og skadelige kolde stimuli (Cavanaugh et al., 2009). Da TRPA1 udtrykkes i en delmængde af TRPV1-positive neuroner, følger det, at TRPA1 ikke er påkrævet for normal akut koldfølsomhed. Fremtidige undersøgelser, der anvender mus, der mangler både TRPM8 og TRPA1, hjælper med at løse disse problemer og til at identificere de molekyler og celletyper, der ligger til grund for den resterende TRPM8-uafhængige komponent af koldfølsomhed.

 

Yderligere molekyler, herunder spændingsgatede natriumkanaler (diskuteret nedenfor), spændingsgitterede kaliumkanaler og KCNK-kaliumkanaler med to porer, koordinere med TRPM8 for at finjustere kolde tærskler eller forfremme koldfremkaldte aktionspotentialer (Viana et al. , 2002; Zimmermann et al., 2007; Noel et al., 2009). For eksempel øger specifikke Kv1-hæmmere temperaturtærsklen for koldfølsomme neuroner, og injektion af disse inhibitorer ind i gnaverens bagpude reducerer adfærdsmæssige reaktioner på kulde, men ikke til varme eller mekaniske stimuli (Madrid et al., 2009). To medlemmer af KCNK-kanalfamilien, KCNK2 (TREK-1) og KCNK4 (TRAAK) udtrykkes i en delmængde af C-fiber nociceptorer (Noel et al., 2009) og kan moduleres af adskillige fysiologiske og farmakologiske stimuli, herunder tryk og temperatur. Desuden viser mus, der mangler disse kanaler, abnormiteter i følsomhed over for tryk, varme og kulde (Noel et al., 2009). Selvom disse fund tyder på, at TREK-1 og TRAAK kanaler modulerer nociceptor excitabilitet, er det uvist, hvordan deres indre følsomhed over for fysiske stimuli vedrører deres in vivo bidrag til termisk eller mekanisk transduktion.

 

Aktivering af Nociceptor: Mekanisk

 

Det somatosensoriske system registrerer kvantitativt og kvalitativt forskellige mekaniske stimuli, der spænder fra lys børste af huden til udstødning af blærevæggen. En række mekanosensitive neuron-subtyper er specialiserede til at detektere dette mangfoldige udvalg af mekaniske stimuli og kan kategoriseres i henhold til tærskelfølsomhed. Højtærskel-mekanoreceptorer indbefatter C-fibre og adskiller langsomt Aδ-mekanoreceptor (AM) fibre, som begge terminerer som frie nerveender i huden. Lavtærskel-mekanoreceptorer indbefatter Aδ D-hårfibre, der afslutter på hårene i huden og opdager let berøring. Endelig opdager Aβ-fibre, som innervarer Merkel-celler, Pacinian-legemer og hårsække, tekstur, vibration og let tryk.

 

Som ved termiske stimuli er mekanisk følsomhed blevet probet på en række niveauer, herunder dissocierede sensoriske neuroner i kultur, ex-vivo fiberoptagelser, såvel som optagelser fra centrale (dvs. dorsale hornneuroner) og målinger af adfærdsmæssig udgang. Ex-vivo hud-nerve optagelser har været mest informative i matchende stimulus egenskaber (såsom intensitet, frekvens, hastighed og tilpasning) til specifikke fiber subtyper. For eksempel er Aβ-fibre primært forbundet med følsomhed over for let berøring, mens C og Aδ-fibre primært reagerer på skadelige mekaniske fornærmelser. På adfærdsniveau vurderes mekanisk følsomhed typisk ved hjælp af to teknikker. Den mest almindelige involverer måling af refleksresponser på konstant kraft påført gnaverbagbenet ved hjælp af kalibrerede filamenter (Von Frey hairs). Den anden anvender stigende tryk til pote eller hale via et klemme system. I begge tilfælde opnås oplysninger om mekaniske tærskler under normale (akutte) eller skadelige situationer (overfølsomhed). En af udfordringerne på dette område har været at udvikle yderligere adfærdsmæssige analyser, der måler forskellige aspekter af mekanosensation, såsom teksturdiskrimination og vibrationer, hvilket vil lette studiet af både skadeligt og ikke-skadeligt tryk (Wetzel et al., 2007).

 

På cellulært niveau kan tryk påføres cellerne af dyrkede somatosensoriske neuroner (eller til deres neuritter) ved anvendelse af en glasprobe, ændringer i osmotisk styrke eller strækker sig via distension af en elastisk kulturoverflade, selv om det er uklart hvilken stimulus, der bedst efterligner fysiologisk tryk (Bhattacharya et al., 2008; Cho et al., 2006; Cho et al., 2002; Drew et al., 2002; Hu og Lewin, 2006; Lin et al., 2009; Takahashi og Gotoh, 2000 ). Respons kan bedømmes ved hjælp af elektrofysiologiske eller levende celledannelsesmetoder. Konsensus fra sådanne undersøgelser er, at dette tryk åbner en mekanosensitiv kationskanal for at fremkalde hurtig depolarisering. En mangel på specifikke farmakologiske prober og molekylære markører, som karakteriserer disse responser eller mærkning af relevante neuronale subtyper, har imidlertid forhindret forsøg på at matche cellulære aktiviteter med anatomisk eller funktionelt definerede nervefiberunderklasser. Disse begrænsninger har også hæmmet molekylær analyse af mechansosensation og identifikation af molekyler, som udgør mekanotransduktionsmaskineriet. Ikke desto mindre er der opstået en række kandidater, der hovedsagelig er baseret på undersøgelser af mekanosensation i modelgenetiske organismer. Mammalske orthologer af disse proteiner er blevet undersøgt ved anvendelse af genmålretningsmetoder hos mus, hvor ovennævnte teknikker kan anvendes til at vurdere underskud i mekanosensation på alle niveauer. Nedenfor opsummeres kort nogle af de kandidater, der er afsløret i disse undersøgelser.

 

Kandidatmekanisk transducere: DEG / ENaC kanaler

 

Undersøgelser i nematoden Caenorhabditis elegans (C. elegans) har identificeret mec-4 og mec-10, medlemmer af degenerin / epithelial Na + -kanalen (DEG / ENaC) -familierne, som mekanotransducere i kroppens berøringsneuroner (Chalfie, 2009). Baseret på disse undersøgelser er pattedyrsortologerne ASIC 1, 2 og 3 blevet foreslået som mekanotransduktionskanaler. ASIC'er er syrefølsomme ionkanaler, der tjener som receptorer til ekstracellulære protoner (vævsacidose) produceret under iskæmi (se nedenfor). Selv om disse kanaler udtrykkes af både lav og høj tærskelmekanosensitive neuroner, understøtter genetiske undersøgelser ikke ensartet en væsentlig rolle i mekanotransduktion. Mus, der mangler funktionelle ASIC1-kanaler, viser normale adfærdsmæssige reaktioner på kutan berøring og kun lidt eller ingen ændring i mekanisk følsomhed, når de vurderes ved single fiber-optagelse (Page et al., 2004; Price et al., 2000). På samme måde udviser perifere nervefibre fra ASIC2-mangelfulde mus kun en lille reduktion i aktionspotentialet til mekaniske stimuli, mens ASIC3-mangelfibre viser en lille stigning (ingen ændring i mekaniske tærskler eller baseline adfærdsmekanisk følsomhed blev observeret hos disse dyr) ( Price et al., 2001; Roza et al., 2004). Analyse af mus, der mangler både for ASIC2 og ASIC3, undlader også at understøtte en rolle for disse kanaler ved kutan mekanotransduktion (Drew et al., 2004). Selv om disse kanaler tilsyneladende spiller en rolle i muskuloskeletale og iskæmiske smerter (se nedenfor), forbliver deres bidrag til mekanosensensation uopløst.

 

Genetiske undersøgelser tyder på, at C. elegans mec-4 / mec-10-kanaler findes i et kompleks med det stomatinlignende protein MEC-2 (Chalfie, 2009). Mus, der mangler MEC-2 orthologen, SLP3, viser et tab af mekanosensitivitet i Aβ- og Aδ-fibre med lav tærskelværdi, men ikke i C-fibre (Wetzel et al., 2007). Disse mus udviser ændret taktil skarphed, men viser normale reaktioner på skadeligt tryk, hvilket tyder på, at SLP3 bidrager til påvisningen af ​​uskadelige, men ikke skadelige mekaniske stimuli. Hvorvidt SLP3 fungerer i et mekanotransduktionskompleks eller interagerer med ASIC'er i pattedyrs sensoriske neuroner, er ukendt.

 

Kandidatmekanisk transducere: TRP kanaler

 

Som nævnt ovenfor reagerer TRPV2, når det udtrykkes heterologt, ikke kun på skadelig varme, men også til osmotisk strækning. Derudover aktiveres native TRPV2 kanaler i vaskulære glatte muskelceller ved direkte sug og osmotiske stimuli (Muraki et al., 2003). En rolle for TRPV2 til somatosensorisk mekanotransduktion in vivo er endnu ikke blevet testet.

 

TRPV2 udtrykkes robust i medium og stor diameter, Aδ-fibre, der reagerer på både mekaniske og termiske stimuli (Caterina et al., 1999; Muraki et al., 2003). TRPV4 viser beskedent udtryk i sensoriske ganglier, men udtrykkes mere rigeligt i blærens nyre- og strækfølsomme urothelceller (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Når det er heterologt udtrykt, har både TRPV2 og TRPV4 vist sig at reagere på ændringer i osmotisk tryk (Guler et al., 2002; Liedtke et al., 2000; Mochizuki et al., 2009; Strotmann et al., 2000). Analyse af TRPV4-mangelfulde dyr antyder en rolle i osmosensation, da knockout-dyr viser defekter i blodtryk, vandbalance og blærefugtighed (Gevaert et al., 2007; Liedtke og Friedman, 2003). Disse dyr udviser normal akut kutan mekanosensation, men viser underskud i modeller af mekanisk og termisk hyperalgesi (Alessandri-Haber et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant et al., 2007; Suzuki et al., 2003). Således er TRPV4 usandsynligt at tjene som en primær mekanotransducer i sensoriske neuroner, men kan bidrage til skadefremkaldt smerteoverfølsomhed.

 

TRPA1 er også blevet foreslået at fungere som en detektor af mekaniske stimuli. Heterologisk udtrykt pattedyr TRPA1 aktiveres af membrancrenators (Hill og Schaefer, 2007), og ormologen er følsom over for mekanisk tryk påført via en sugepipette (Kindt et al., 2007). Imidlertid viser TRPA1-manglende mus kun svage defekter i mekanosensorisk adfærd, og resultaterne er inkonsekvente. To undersøgelser rapporterede ingen ændring i mekaniske tærskler i TRPA1-mangelfulde dyr (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), mens en tredje undersøgelse rapporterede underskud (Kwan et al., 2006). En nyere undersøgelse viser, at C og A-mekanismerne i TRPA1 knockout-dyr har ændret respons på mekanisk stimulering (nogle øgede og andre faldt) (Kwan et al., 2009). Hvorvidt og hvordan disse forskellige fysiologiske virkninger manifesterer sig på adfærdsniveauet er uklart. Samlet set virker TRPA1 ikke som en primær detektor af akutte mekaniske stimuli, men modulerer måske excitabilitet af mekanosensitive afferenter.

 

Kandidatmekanisk transducere: KCNK kanaler

 

Udover den potentielle mekanotransducerrolle som KCNK2 og 4 (se ovenfor) er KCNK18 blevet diskuteret for dets mulige bidrag til mekanosensensation. KCNK18 er således målrettet med hydroxy-a-sanshool, den stødende ingrediens i Szechuan peberkorn, der frembringer prikkende og følelsesløshedssansagn, hvilket tyder på interaktion med berøringsfølsomme neuroner (Bautista et al., 2008; Bryant og Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18 udtrykkes i en delmængde af presumptive peptidergiske C-fibre og low-threshold (Aβ) -moreoreceptorer, hvor den tjener som en hovedregulator for virkningspotentialets varighed og excitabilitet (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Desuden deponerer sanshool osmo- og mekanosensitive sensorer med stor diameter, såvel som en delmængde af nociceptorer (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Selv om det ikke er kendt, om KCNK18 er direkte følsom over for mekanisk stimulering, kan det være en kritisk regulator af nerves excitabilitet involveret i uskadelig eller skadelig berøring sensation.

 

Sammenfattende er det molekylære grundlag for pattedyrmekanotransduktion langt fra klarlagt. Mekanisk overfølsomhed som reaktion på vævs- eller nerveskade udgør et stort klinisk problem, og dermed lyser det biologiske berøringsgrundlag under normale og patofysiologiske forhold fortsat en af ​​hovedudfordringerne i somatosensorisk og smerteforskning.

 

Aktivering af Nociceptor: Chemical

 

Kemo-nociception er den proces, hvormed primære afferente neuroner registrerer miljøirriterende stoffer og endogene faktorer frembragt ved fysiologisk stress. I forbindelse med akut smerte udløser kemo-nociceptive mekanismer aversive reaktioner på en række miljøirriterende stoffer. Her har TRP-kanalerne også fremtrædende roller, som måske ikke er overraskende, da de fungerer som receptorer til planteafledte irriterende stoffer, herunder capsaicin (TRPV1), mentol (TRPM8) og de stødende ingredienser i sennep og hvidløgplanter, isothiocyanater og thiosulfinater (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a).

 

Med hensyn til miljøirriterende har TRPA1 fremkommet som et særligt interessant medlem af denne gruppe. Dette skyldes, at TRPA1 reagerer på forbindelser, der er strukturelt forskellige, men forenes i deres evne til at danne kovalente addukter med thiolgrupper. For eksempel er allylisothiocyanat (fra wasabi) eller allicin (fra hvidløg) membranpermeable elektrofiler, der aktiverer TRPA1 ved kovalent modificerende cysteinrester inden for det aminoterminale cytoplasmatiske domæne i kanalen (Hinman et al., 2006; Macpherson et al., 2007). Hvordan dette fremmer kanalgating er i øjeblikket ukendt. Ikke desto mindre har simpelthen fastslået vigtigheden af ​​thiolreaktivitet i denne proces impliceret TRPA1 som et nøglefysiologisk mål for en bred og kemisk forskelligartet gruppe miljøgiftige stoffer. Et bemærkelsesværdigt eksempel er acrolein (2-propenal), et stærkt reaktivt a, β-umættet aldehyd, der er til stede i tåregas, køretøjsudstødning eller røg fra brændende vegetation (dvs. skovbrande og cigaretter). Acrolein og andre flygtige irriterende stoffer (såsom hypochlorit, hydrogenperoxid, formalin og isocyanater) aktiverer sensoriske neuroner, som innerverer øjnene og luftveje, hvilket giver smerte og betændelse (Bautista et al., 2006; Bessac og Jordt, 2008; Caceres et al. , 2009). Denne handling kan have særlig alvorlige konsekvenser for dem, der lider af astma, kronisk hoste eller andre lungesygdomme. Mus, der mangler TRPA1, viser stærkt reduceret følsomhed overfor sådanne stoffer, hvilket understreger den kritiske karakter af denne kanal som en sensorisk detektor af reaktive miljøirriterende stoffer (Caceres et al., 2009). Ud over disse miljømæssige toksiner er TRPA1 målrettet mod nogle generelle anæstetika (såsom isofluoran) eller metaboliske biprodukter fra kemoterapeutiske midler (såsom cyclophosphamid), som sandsynligvis ligger til grund for nogle af de bivirkninger af disse lægemidler, herunder akut smerte og robust neuroinflammation (Bautista et al., 2006; Matta et al., 2008).

 

Endelig produceres kemiske irritationsmidler og andre pro-algesiske midler endogent som reaktion på vævsskade eller fysiologisk stress, herunder oxidativ stress. Sådanne faktorer kan virke alene eller i kombination for at sensibilisere nociceptorer til termiske og / eller mekaniske stimuli, hvorved smertegrænser sænkes. Resultatet af denne handling er at forbedre beskyttelses- og beskyttelsesreflekser efter skaderne. Således repræsenterer kemo-nociception en vigtig grænseflade mellem akut og vedvarende smerte, især i sammenhæng med perifer vævsskade og inflammation, som diskuteret mere detaljeret nedenfor.

 

Akut smerte: Gennemførelse af smertesignalet

 

Når først termiske og mekaniske signaler transduceres af den primære afferentterminal, aktiverer receptorpotentialet en række spændingsgatede ionkanaler. Spændingsgatede natrium- og kaliumkanaler er kritiske for dannelsen af ​​aktionspotentialer, der overfører nociceptorsignaler til synapser i dorsalhornet. Spændingsgatede calciumkanaler spiller en nøglerolle i neurotransmitterfrigivelse fra henholdsvis centrale eller perifere nociceptor terminaler for at generere smerte eller neurogen inflammation, henholdsvis. Vi begrænser vores diskussion til medlemmer af natrium- og calciumkanalfamilierne, der tjener som mål for smertestillende medicin, der anvendes i øjeblikket, eller for hvilke humangenetik understøtter en rolle i smertestransmission. En nylig gennemgang har diskuteret det vigtige bidrag af KCNQ-kaliumkanaler, herunder den terapeutiske fordel ved at øge K + -kanalaktiviteten til behandling af vedvarende smerte (Brown og Passmore, 2009).

 

Spændingsgatede natriumkanaler

 

En række natriumkanaler udtrykkes i somatosensoriske neuroner, herunder tetrodotoxin (TTX) -følsomme kanaler Nav1.1, 1.6 og 1.7 og de TTX-ufølsomme kanaler, Nav1.8 og 1.9. I de senere år har Nav1.7's bidrag fået meget opmærksomhed, da ændret aktivitet af denne kanal fører til en række menneskelige smerteforstyrrelser (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). Patienter med nedsat funktionsmutationer inden for dette gen er ude af stand til at opdage skadelige stimuli og som følge heraf lider skader på grund af manglende beskyttelsesreflekser. I modsætning hertil fører en række forstærknings-mutationer i Nav1.7 til hyperexcitabilitet af kanalen og er forbundet med to forskellige smerteforstyrrelser hos mennesker, erythromelalgi og paroxysmal ekstrem smerteforstyrrelse, der begge forårsager intense brændende fornemmelser (Estacion et al. ., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Dyreforsøg har vist, at Nav1.7 er stærkt opreguleret i en række inflammatoriske smerte modeller. Analyse af mus, der mangler Nav1.7 i C nociceptorer, understøtter faktisk en nøglerolle for denne kanal i mekanisk og termisk overfølsomhed efter inflammation og i akutte reaktioner på skadelige mekaniske stimuli (Nassar et al., 2004). Noget overraskende er smerte induceret af nerveskade uændret, hvilket tyder på, at forskellige natriumkanalsubtyper eller en anden population af Nav1.7-udtrykkende afferenter bidrager til neuropatisk smerte (Nassar et al., 2005).

 

Nav1.8 natriumkanalen er også meget udtrykt af de fleste C nociceptorer. Som med Nav1.7 knockout dyr, mangler de Nav1.8 beskedne underskud i følsomhed over for uskadelig eller skadelig varme eller uskadeligt tryk; Imidlertid viser de svækkede reaktioner på skadelige mekaniske stimuli (Akopian et al., 1999). Nav1.8 er også påkrævet til transmission af kold stimuli, da mus der mangler denne kanal, er ufølsomme over for kulde over en lang række temperaturer (Zimmermann et al., 2007). Dette skyldes, at Nav1.8 er unik blandt spændingsfølsomme natriumkanaler, idet den ikke inaktiverer ved lav temperatur, hvilket gør den til den dominerende aktionspotentialegenerator under kolde forhold.

 

Interessant nok viste transgene mus, der manglede den Nav1.8-udtrykkende delmængde af sensoriske neuroner, som blev slettet ved målrettet ekspression af difteritoksin A (Abrahamsen et al., 2008), vist svækkede responser på både mekaniske stimuli og kulde med lav og høj tærskelværdi. Derudover er mekanisk og termisk overfølsomhed i inflammatoriske smertemodeller kraftigt dæmpet. Differentielle fænotyper af mus, der mangler Nav1.8-kanaler versus deletion af Nav1.8-udtrykkende neuroner, afspejler sandsynligvis bidraget fra flere spændingsgatede natriumkanalsubtyper til transmission af smertemeldinger.

 

Spændingsgatede natriumkanaler er mål for lokale anæstetiske lægemidler, der fremhæver potentialet for udvikling af subtypespecifikke analgetika. Nav1.7 er et særligt interessant mål for behandling af inflammatoriske smertsyndrom, dels fordi de menneskelige genetiske undersøgelser tyder på, at Nav1.7-hæmmere bør reducere smerte uden at ændre andre vigtige fysiologiske processer (se ovenfor). En anden potentiel anvendelse af natriumkanalblokkere kan være at behandle ekstrem overfølsomhed overfor kulde, en særlig plagsom bivirkning af platinbaserede kemoterapeutika, såsom oxaliplatin (Attal et al., 2009). Nav1.8 (eller TRPM8) antagonister kan lindre dette eller andre former for kold allodyni. Endelig kan det store anvendelighed af de antidepressive serotonin- og norepinephrinreaktionshæmmere til behandling af neuropatisk smerte faktisk skyldes deres evne til at blokere spændingsgatede natriumkanaler (Dick et al., 2007).

 

Spændingsgatede calciumkanaler

 

En række spændingsgatede calciumkanaler udtrykkes i nociceptorer. N-, P / Q- og T-type calciumkanaler har fået mest opmærksomhed. P / Q-type kanaler udtrykkes ved synaptiske terminaler i laminae II-IV af dorsalhornet. Deres nøjagtige rolle i nociception er ikke fuldstændig løst. Imidlertid har mutationer i disse kanaler været forbundet med familiær hemiplegisk migræne (de Vries et al., 2009). N-og T-type calciumkanaler udtrykkes også af C-fibre og opreguleres under patofysiologiske tilstande, som i modeller af diabetisk neuropati eller efter andre former for nerveskade. Dyr, der mangler Cav2.2 eller 3.2, viser nedsat sensibilisering til mekaniske eller termiske stimuli efter henholdsvis betændelse eller nerveskade (Cao, 2006; Swayne og Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009; Messinger et al., 2009). Desuden administreres ω-conotoxin GVIA, som blokerer N-type kanaler, intrathecalt (som ziconotid) for at tilvejebringe lindring for intractable kræftsmerter (Rauck et al., 2009).

 

Alle calciumkanaler er heteromere proteiner sammensat af a1 poreformende subunits og de modulerende underenheder a2δ, α2β eller α2γ. A2δ-underenheden regulerer strømtæthed og kinetik for aktivering og inaktivering. I C nociceptorer er α2δ-underenheden dramatisk opreguleret efter nerveskade og spiller en central rolle i skadefremkaldt overfølsomhed og allodyni (Luo et al., 2001). Faktisk er denne underenhed målet for gabapentinoid klasse af antikonvulsiva, som nu i vid udstrækning anvendes til behandling af neuropatisk smerte (Davies et al., 2007).

 

Vedvarende smerte: Perifere mekanismer

 

Vedvarende smerter forbundet med skade eller sygdomme (såsom diabetes, arthritis eller tumorvækst) kan skyldes ændringer i egenskaberne af perifere nerver. Dette kan forekomme som følge af skader på nervefibre, hvilket fører til øget spontan affyring eller ændringer i deres lednings- eller neurotransmittere egenskaber. Faktisk afspejler nytteværdien af ​​aktuelle og endda systemiske lokalbedøvelser til behandling af forskellige neuropatiske smertebetingelser (såsom postherpetic neuralgi) sandsynligvis deres virkning på natriumkanaler, der akkumuleres i skadede nervefibre.

 

Den kemiske miljø af inflammation

 

Perifere sensibilisering er mere almindeligvis resultatet af inflammationsassocierede ændringer i det kemiske miljø i nervefiberen (McMahon et al., 2008). Således ledsages vævsskader ofte af akkumulering af endogene faktorer frigivet fra aktiverede nociceptorer eller ikke-neurale celler, som ligger inden for eller infiltreres i det skadede område (herunder mastceller, basofiler, blodplader, makrofager, neutrofiler, endotelceller, keratinocytter og fibroblaster). Kollektivt. Disse faktorer, der betegnes som "inflammatorisk suppe", repræsenterer et bredt spektrum af signalmolekyler, herunder neurotransmittere, peptider (substans P, CGRP, bradykinin), eicosinoider og beslægtede lipider (prostaglandiner, thromboxaner, leukotriener, endocannabinoider), neurotrophiner, cytokiner , og kemokiner, såvel som ekstracellulære proteaser og protoner. Bemærkelsesværdigt udtrykker nociceptorer en eller flere celleoverfladereceptorer, der er i stand til at genkende og reagere på hver af disse proinflammatoriske eller pro-algesiske midler (figur 4). Sådanne interaktioner øger excitabiliteten af ​​nervefiberen og derved forøger dens følsomhed over for temperatur eller berøring.

 

Figur 4 Perifere Mediatorer af Inflammation

 

Utvivlsomt er den mest almindelige tilgang til reduktion af inflammatorisk smerte inhibering af syntese eller akkumulering af komponenter i den inflammatoriske suppe. Dette er bedst eksemplificeret ved ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, såsom aspirin eller ibuprofen, som reducerer inflammatorisk smerte og hyperalgesi ved at hæmme cyclooxygenaser (Cox-1 og Cox-2) involveret i prostaglandinsyntese. En anden tilgang er at blokere virkningerne af inflammatoriske midler ved nociceptoren. Her fremhæver vi eksempler, der giver nyt indblik i cellulære mekanismer for perifert sensibilisering, eller som danner basis for nye terapeutiske strategier til behandling af inflammatorisk smerte.

 

NGF er måske bedst kendt for sin rolle som en neurotrof faktor, der er nødvendig for overlevelse og udvikling af sensoriske neuroner under embryogenese, men hos voksne produceres NGF også i vævsskade og udgør en vigtig bestanddel af den inflammatoriske suppe (Ritner et al., 2009). Blandt de mange cellulære mål virker NGF direkte på peptidergiske C-fibernociceptorer, som udtrykker højaffinitets-NGF-receptor tyrosinkinasen, TrkA, såvel som den lave affinitets neurotrofinreceptor, p75 (Chao, 2003, Snider og McMahon, 1998). NGF producerer dyb overfølsomhed over for varme og mekaniske stimuli gennem to midlertidigt adskilte mekanismer. I begyndelsen aktiverer en NGF-TrkA-interaktion nedstrøms signalveje, herunder phospholipase C (PLC), mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phosphoinositid 3-kinase (PI3K). Dette resulterer i funktionel potensiering af målproteiner ved den perifere nociceptorterminal, især TRPV1, hvilket fører til en hurtig ændring i cellulær og adfærdsmæssig varmefølsomhed (Chuang et al., 2001). Ud over disse hurtige handlinger transporteres NGF også retrograd til kernen i nociceptoren, hvor den fremmer øget ekspression af pro-nociceptive proteiner, herunder substans P, TRPV1 og Nav1.8 spændingsgated natriumkanalsubenheden (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Sammen forbedrer disse ændringer i genekspression excitabiliteten af ​​nociceptoren og forstærker det neurogene inflammatoriske respons.

 

Foruden neurotrophiner fremmer skaden frigivelsen af ​​talrige cytokiner, blandt dem interleukin 1β (IL-1β) og IL-6 og tumornekrosefaktor a (TNF-a) (Ritner et al., 2009). Selv om der er tegn på at støtte en direkte virkning af disse cytokiner på nociceptorer, er deres primære bidrag til smerteoverfølsomhed resultatet af forstærkelse af det inflammatoriske respons og øget produktion af pro-algesiske midler (såsom prostaglandiner, NGF, bradykinin og ekstracellulære protoner).

 

Uanset deres pro-nociceptive mekanismer er interfering med neurotrophin eller cytokinsignaler blevet en vigtig strategi for at kontrollere inflammatorisk sygdom eller resulterende smerte. Hovedmetoden involverer blokering af NGF- eller TNF-a-virkning med et neutraliserende antistof. I tilfælde af TNF-a har dette været bemærkelsesværdigt effektivt til behandling af adskillige autoimmune sygdomme, herunder rheumatoid arthritis, hvilket fører til dramatisk reduktion i både vævsødelæggelse og ledsagende hyperalgesi (Atzeni et al., 2005). Fordi hovedaktionerne af NGF på den voksne nociceptor forekommer i rammerne af inflammation, er fordelen ved denne fremgangsmåde, at hyperalgesi vil falde uden at påvirke normal smerteopfattelse. Faktisk er anti-NGF-antistoffer i øjeblikket i kliniske forsøg til behandling af inflammatoriske smertesyndromer (Hefti et al., 2006).

 

Mål for den inflammatoriske suppe

 

TRPV1. Robust overfølsomhed over for varme kan udvikles med inflammation eller efter injektion af specifikke komponenter i den inflammatoriske suppe (såsom bradykinin eller NGF). Mangel på sådan sensibilisering i TRPV1-mangelfulde mus giver genetisk støtte til tanken om, at TRPV1 er en nøglekomponent i den mekanisme, gennem hvilken inflammation frembringer termisk hyperalgesi (Caterina et al., 2000, Davis et al., 2000). Faktisk har in vitro-studier vist, at TRPV1 fungerer som en polymodal signalintegrator, hvis termiske følsomhed kan modificeres dybt ved hjælp af komponenter i den inflammatoriske suppe (Tominaga et al., 1998). Nogle af disse inflammatoriske midler (for eksempel ekstracellulære protoner og lipider) fungerer som direkte positive allosteriske modulatorer af kanalen, mens andre (bradykinin, ATP og NGF) binder til deres egne receptorer på primære afferenter og modulerer TRPV1 ved aktivering af nedstrøms intracellulær signalveje. I begge tilfælde resulterer disse interaktioner i et dybt fald i kanalens termiske aktiveringstærskel, såvel som en stigning i størrelsen af ​​reaktioner ved høje tærskel-temperaturer - henholdsvis de biofysiske ækvivalenter af allodyni og hyperalgesi.

 

Der er imidlertid fortsat kontroverser vedrørende de intracellulære signaleringsmekanismer, som er mest ansvarlige for TRPV1-modulering (Lumpkin og Caterina, 2007). Påmindelse om forfædrede TRP-kanaler i flyveøjet aktiveres mange mammale TRP-kanaler eller positivt moduleret ved phospholipase C-medieret spaltning af plasmamembranfosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP2). Der er selvfølgelig mange nedstrøms konsekvenser af denne handling, herunder et fald i membranen PIP2, forøgelse af niveauer af diacylglycerol og dets metabolitter, øget cytoplasmatisk calcium samt deraf følgende aktivering af proteinkinaser. I tilfælde af TRPV1 er de fleste, hvis ikke alle, af disse veje blevet impliceret i sensibiliseringsprocessen, og det er fortsat at se, som er mest relevante for adfærds-termisk overfølsomhed. Ikke desto mindre er der bred enighed om, at TRPV1-modulering er relevant for vævsskadefremkaldt smerteoverfølsomhed, især i forbindelse med inflammation. Dette ville omfatte tilstande som solskoldning, infektion, reumatoid eller slidgigt og inflammatorisk skål sygdom. Et andet interessant eksempel omfatter smerter fra knoglekræft (Honore et al., 2009), hvor tumorvækst og knogletest er ledsaget af ekstremt robust vævsacidose samt produktion af cytokiner, neurotrophiner og prostaglandiner.

 

TRPA1. Som beskrevet ovenfor aktiveres TRPA1 af forbindelser der danner kovalente addukter med cysteinrester. Ud over miljøgiftstoffer omfatter dette endogene thiolreaktive elektrofiler, der produceres under vævsskade og betændelse eller som følge af oxidativ eller nitrativ stress. Chief blandt sådanne midler er 4-hydroxy-2-nonenal og 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2, som begge er α, β-umættede aldehyder, der er dannet ved peroxidering eller spontan dehydrering af lipid-andre budbringere (Andersson et al., 2008; Cruz- Orengo et al., 2008; Materazzi et al., 2008; Trevisani et al., 2007). Andre endogene TRPA1-agonister indbefatter nitroolsyre, hydrogenperoxid og hydrogensulfid. Udover disse direktevirkende midler modificeres TRPA1 også indirekte af pro-algesiske midler, såsom bradykinin, som virker via PLC-koblede receptorer. Faktisk viser TRPA1-mangelfulde mus dramatisk reducerede cellulære og adfærdsmæssige reaktioner på alle disse midler, såvel som en reduktion i vævsskade - fremkaldt termisk og mekanisk overfølsomhed (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Endelig, fordi TRPA1 spiller en central rolle i neurogene og andre inflammatoriske reaktioner på både endogene stoffer og flygtige miljøgifter, er dets bidrag til luftvejsinflammation, som forekommer i astma, af særlig interesse. Faktisk reducerer genetisk eller farmakologisk blokade af TRPA1 luftvejsinflammation i en gnavermodel af allergenfremkaldt astma (Caceres et al., 2009).

 

ASICs. Som nævnt ovenfor er ASIC-kanaler medlemmer af DEG / ENaC-familien, der aktiveres ved forsuring og repræsenterer således et andet vigtigt sted for virkningen af ​​ekstracellulære protoner produceret som følge af vævsskade eller metabolisk stress. ASIC-subtyper kan danne en række homomere eller heteromere kanaler, der hver har forskellig pH-følsomhed og ekspressionsprofil. Kanaler, der indeholder ASIC3-subtypen, udtrykkes specifikt af nociceptorer og især godt repræsenteret i fibre, som inderverer skelet- og hjertemuskulatur. I disse væv fører anaerob metabolisme til opbygning af mælkesyre og protoner, som aktiverer nociceptorer til at generere muskuloskeletale eller hjertesmerter (Immke og McCleskey, 2001). Interessant åbner ASIC3-indeholdende kanaler som reaktion på det beskedne fald i pH (f.eks. 7.4 til 7.0), der forekommer med hjerteiskæmi (Yagi et al., 2006). Mælkesyre forbedrer også signifikant protonfremkaldt gating gennem en mekanisme, der involverer calciumchelation (Immke og McCleskey, 2003). Således registrerer og integrerer ASIC3-indeholdende signaler signaler, der er specifikt forbundet med muskeliskæmi og på denne måde er funktionelt adskilt fra andre syresensorer på den primære afferent, såsom TRPV1 eller andre ASIC-kanalundertyper.

 

Vedvarende smerte: centrale mekanismer

 

Central sensibilisering refererer til den proces, hvorved en tilstand af hyperexcitabilitet er etableret i centralnervesystemet, hvilket fører til forbedret behandling af nociceptive (smerte) meddelelser (Woolf, 1983). Selvom talrige mekanismer er blevet impliceret i central sensibilisering her fokuserer vi på tre: ændring i glutamatergisk neurotransmission / NMDA receptor-medieret overfølsomhed, tab af tonisk hæmmende kontroller (disinhibition) og glial-neuronale interaktioner (figur 5).

 

Figur 5 Spinal Cord Central Sensitization

 

Glutamat / NMDA-receptor-medieret sensibilisering

 

Akut smerte signaleres ved frigivelse af glutamat fra de centrale terminaler af nociceptorer, der genererer excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSC'er) i andenordens dorsale hornneuroner. Dette sker primært ved aktivering af postsynaptiske AMPA- og kainat-subtyper af ionotrope glutamatreceptorer. Summation af sub-threshold-EPSC'er i den postsynaptiske neuron vil i sidste ende resultere i et actionpotentialeafbrænding og transmission af smertebeskeden til højere ordensneuroner. Under disse betingelser er NMDA-undertypen af ​​glutamatkanalen tavs, men i skadestilling vil en øget frigivelse af neurotransmittere fra nociceptorer depolarisere tilstrækkeligt postsynaptiske neuroner til at aktivere hvilende NMDA-receptorer. Den deraf følgende stigning i calciumindstrømning kan styrke synaptiske forbindelser mellem nociceptorer og dorsale horn smerte transmissionsneuroner, hvilket igen vil forværre responsen på skadelige stimuli (det vil sige generere hyperalgesi).

 

På mange måder er disse processer sammenlignelige med det, der er impliceret i plastforandringerne forbundet med hippocampal langvarig potentiering (LTP) (for en gennemgang af LTP i smertevejen, se Drdla og Sandkuhler, 2008). Faktisk reducerer lægemidler, som blokerer spinal LTP, vævsskadefremkaldt hyperalgesi. Som i tilfælde af hippocampal LTP er rygmarvscentralfølsomhed afhængig af NMDA-medierede forhøjelser af cytosolisk Ca2 + i postsynaptisk neuron. Samtidig aktivering af metabotrop glutamat og substans P-receptorer på postsynaptisk neuron kan også bidrage til sensibilisering ved at øge cytosolisk calcium. Nedstrøms aktivering af et væld af signalveje og andre messengersystemer, især kinaser (såsom MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src) øger yderligere excitabiliteten af ​​disse neuroner, dels ved modulering af NMDA-receptorfunktionen (Latremoliere og Woolf, 2009) . Illustrative af denne model er demonstrationen af, at spinalinjektioner af et ni aminosyrepeptidfragment af Src ikke blot forstyrrer en NMDA-receptor-Src-interaktion, men også markant reducerer overfølsomheden produceret ved perifer skade uden at ændre akut smerte. Src null mutantmus viser også reduceret mekanisk allodyni efter nerveskade (Liu et al., 2008).

 

Ud over at forbedre indgange fra skadestedet (primær hyperalgesi) bidrager central sensibilisering til den tilstand, i hvilken uskadelig stimulering af områder omkring skadestedet kan give smerte. Denne sekundære hyperalgesi involverer heterosynaptisk facilitering, hvor input fra Aβ afferenter, som normalt reagerer på let berøring, nu engagerer smertetransmissionskredsløb, hvilket resulterer i dyb mekanisk allodyni. Den kendsgerning, at kompressionsblokken af ​​perifere nervefibre samtidig afbryder ledningen i Aβ afferenter og eliminerer sekundær hyperalgesi, indikerer, at disse abnormale kredsløb er etableret i kliniske omgivelser såvel som i dyremodeller (Campbell et al., 1988).

 

Tab af GABAergic og Glycinergic Controls: Disinhibition

 

GABAergiske eller glycinergiske hæmmende interneuroner er tæt distribueret i det overfladiske dorsalhorn og er baseret på den langvarige gatekontrolteori om smerte, som postulerer, at funktionelle tab af disse hæmmende interneuroner (disinhibition) vil resultere i øget smerte (Melzack og Wall, 1965). Faktisk frembringer spinaladministration af GABA (bicucullin) eller glycin (strychnin) receptorantagonister (Malan et al., 2002; Sivilotti og Woolf, 1994; Yaksh, 1989) adfærdsmæssig overfølsomhed, der ligner det, der observeres efter perifer skade. I overensstemmelse med disse observationer fører perifer skade til et fald i hæmmende postsynaptiske strømme i overfladiske dorsale hornneuroner. Selvom Moore et al. (2002) foreslog, at disinhibitionen skyldes perifer nerve skade-induceret død af GABAergic interneuroner, denne påstand er blevet anfægtet (Polgar et al., 2005). Uanset ætiologien øger den resulterende nedsatte tonisk hæmning depolarisering og excitation af projektionsneuroner. Med hensyn til NMDA-medieret central sensibilisering øger desinfektion rygmarvsproduktion som reaktion på smertefuld og ikke-smertefuld stimulering, hvilket bidrager til mekanisk allodyni (Keller et al., 2007; Torsney og MacDermott, 2006).

 

Efter en tidligere rapport fører deletion af genet kodende for PKCy i musen til et markant fald i nerveskadefremkaldt mekanisk hypersensitivitet (Malmberg et al., 1997). Nylige undersøgelser omhandler involveringen af ​​disse neuroner i desinfektionsprocessen. Efter blokering af glycinerg inhibering med strychnin aktiverer uskadelig børstning af bagpuden PKCγ-positive interneuroner i lamina II (Miraucourt et al., 2007) såvel som fremskrivningsneuroner i lamina I. Fordi PKCγ-positive neuroner i rygmarven er kun placeret i den indvendige del af lamina II (figur 1) følger det, at disse neuroner er essentielle for ekspression af nerveskade-fremkaldt vedvarende smerte, og at desinfektionsmekanismer fører til hyperaktivitet.

 

Andre undersøgelser indikerer, at ændringer i projektionsnernen i sig selv bidrager til den inhiberende proces. For eksempel nedbryder den perifere nerveskade K + -Cl-co-transportøren KCC2, som er afgørende for at opretholde normale K + og Cl-gradienter på tværs af plasmamembranen (Coull et al., 2003). Nedregulerende KCC2, som udtrykkes i projektionsnekroner, resulterer i et skift i Cl-gradienten, således at aktivering af GABA-A-receptorer depolariseres, snarere end at hyperpolarisere lamina I-projektionsneuronerne. Dette vil igen forbedre excitabiliteten og øge smerteoverførslen. Faktisk inducerer farmakologisk blokade eller siRNA-medieret downregulering af KCC2 i rotten mekanisk allodyni. Ikke desto mindre antyder Zeilhofer og kolleger, at selv efter skade forbliver tilstrækkelig hæmmende tone sådan, at forbedring af spinal GABAergic neurotransmission kan være en værdifuld tilgang til at reducere smerteoverfølsomhed induceret af perifer nerveskade (Knabl et al., 2008). Faktisk viser undersøgelser hos mus, at stoffer, der specifikt målretter mod GABAA-komplekser indeholdende α2- og / eller α3-underenheder, reducerer inflammatorisk og neuropatisk smerte uden at frembringe beroligende-hypnotiske bivirkninger, der typisk er forbundet med benzodiazepiner, hvilket forbedrer aktiviteten af ​​a1-holdige kanaler.

 

Desinfektion kan også forekomme ved modulering af glycinerg signalering. I dette tilfælde involverer mekanismen en rygmarvsvirkning af prostaglandiner (Harvey et al., 2004). Specifikt inducerer vævsskade spinalfrigivelse af prostaglandinet, PGE2, som virker på EP2-receptorer udtrykt af excitatoriske interneuroner og projektionsneuroner i det overfladiske dorsalhorn. Den resulterende stimulering af cAMP-PKA-pathway phosphorylerer GlyRa3-glycinreceptorunderenheder, hvilket gør neuronerne ikke reaktive overfor de inhiberende virkninger af glycin. Følgelig har mus, som mangler GlyRa3-genet, nedsat varme og mekanisk overfølsomhed i modeller af vævsskade.

 

Glial-Neuronal Interactions

 

Endelig bidrager glialceller, især microglia og astrocytter, også til den centrale sensibiliseringsproces, der opstår i skadestilling. Under normale forhold fungerer microglia som residente makrofager i centralnervesystemet. De er homogent fordelt inden for rygmarvenes grå materiale og formodes at fungere som skildringer eller infektion. Imidlertid akkumuleres microglia i det overfladiske dorsalhorn inden for perioder med perifere nervesygdomme inden for termineringszonen af ​​skadede perifere nervefibre. Microglia omgiver også cellelegemet af ventrale hornmotoneuroner, hvis perifere axoner er samtidig beskadiget. Den aktiverede microglia frigiver en panoply af signalmolekyler, herunder cytokiner (såsom TNF-a, interleukin-1β og 6), hvilket forbedrer neuronal central sensibilisering og nerveskader-induceret vedvarende smerte (DeLeo et al., 2007). Faktisk kan indsprøjtning af aktiveret hjerne-microglia i cerebral spinalvæske på rygmarvets niveau reproducere de adfærdsændringer, der observeres efter nerveskade (Coull et al., 2005). Det ser således ud til, at mikroglialaktivering er tilstrækkelig til at udløse den vedvarende smertebetingelse (Tsuda et al., 2003).

 

Da microglia aktiveres efter nerve, men ikke inflammatorisk vævsskade, følger det heraf, at aktivering af den afferente fiber, som forekommer under begge skadebetingelser, ikke er den kritiske trigger for mikrokielaktivering. I stedet skal fysisk skade på den perifere afferent fremkalde frigivelsen af ​​specifikke signaler, som detekteres af microglia. Chief blandt disse er ATP, der er rettet mod mikrogliale P2-type purinere receptorer. Af særlig interesse er P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7 (Chessell et al., 2005) og P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008) receptor subtypes. Faktisk blev ATP brugt til at aktivere hjernemikroglia i rygmarvstransplantationsundersøgelserne nævnt ovenfor (Tsuda et al., 2003). Desuden forhindrer eller reverserer genetisk eller farmakologisk blokade af purinerg receptorfunktion (Chessell et al., 2005, Tozaki-Saitoh et al., 2008; Ulmann et al., 2008) nervebeskadigende mekanisk allodyni (Honore et al., 2006 ; Kobayashi et al., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Tsuda et al., 2003).

 

Coull og kolleger foreslog en model, hvor ATP / P2X4-medieret aktivering af microglia udløser en desinfektionsmekanisme (Coull et al., 2005). Specifikt demonstrerede de, at ATP-fremkaldt aktivering af P2X4-receptorer inducerer frigivelse af den hjerneafledte neurotrofiske faktor (BDNF) fra microglia. BDNF'en virker på sin side på TrkB-receptorer på lamina I-projektionsneuroner for at generere en ændring i Cl-gradienten, som som beskrevet ovenfor ville forandre virkningen af ​​GABA fra hyperpolarisering til depolarisering. Hvorvidt den BDNF-inducerede effekt involverer KCC2-ekspression, som forekommer efter nerveskade, er ikke kendt. Uanset mekanismen er nettoresultatet, at aktivering af microglia vil følsomme lamina I-neuroner, således at deres respons på monosynaptiske input fra nociceptorer eller indirekte input fra Aβ afferents forbedres.

 

Ud over BDNF frigiver aktiveret microglia, som perifere makrofager, og reagerer på adskillige kemokiner og cytokiner, og disse bidrager også til central sensibilisering. Eksempelvis udtrykkes kemokinfractalkin (CXCL1) i det ubeskadigede (normale) dyr af både primære afferenter og rygmarvsneuroner (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). I modsætning hertil udtrykkes fractalkinreceptoren (CX3CR1) på mikrogialceller og er vigtigere opreguleret efter perifer nerveskader (Lindia et al., 2005, Zhuang et al., 2007). Fordi spinaladministration af fractalkin kan aktivere microglia, ser det ud til, at nerveskader-induceret frigivelse af fractalkin tilvejebringer endnu en rute, gennem hvilken microglia kan blive involveret i processen med central sensibilisering. Faktisk blokering af CX3CR1 med et neutraliserende antistof forhindrer både udvikling og vedligeholdelse af skadesinduceret vedvarende smerte (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Denne vej kan også være en del af en positiv tilbagekoblingssløjfe, gennem hvilken skadede nervefibre og mikroglialceller interagerer på en reciprok og tilbagevendende måde for at forstærke smertesignaler. Dette punkt understreges af, at fraktalkin skal spaltes fra neuronoverfladen forud for signalering, en handling, der udføres af den mikroglialafledte protease, cathepsin S, hvor inhibitorer reducerer nerveskader-induceret allodyni og hyperalgesi (Clark et al., 2007). Det er vigtigt, at spinaladministration af cathepsin S genererer adfærdsmæssig overfølsomhed i vildtype, men ikke i CX3CX1 knockout-mus, der forbinder cathepsin S med fractalkinsignalering (Clark et al., 2007, Zhuang et al., 2007). Selvom den faktor (er), der initierer frigivelse af cathepsin S fra microglia, stadig er bestemt, bestemmes det. ATP synes en rimelig mulighed.

 

For nylig har flere medlemmer af familien Toll-lignende receptorer (TLR'er) også været impliceret i aktiveringen af ​​microglia efter nerveskade. TLR'er er transmembrane signalproteiner udtrykt i perifere immunceller og glia. Som en del af det medfødte immunsystem genkender de molekyler, der bredt deles af patogener. Genetisk eller farmakologisk inhibering af TLR2-, TLR3- eller TLR4-funktionen i mus resulterer ikke kun i nedsat mikroglialaktivering, men reducerer også hypersensitiviteten udløst af perifer nerveskader (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Ukendte er de endogene ligander, som aktiverer TLR2-4 efter nerveskade. Blandt kandidaterne er mRNA'er eller varmechokproteiner, der kan lække fra de beskadigede primære afferente neuroner og diffunderer i rygmarvets ekstracellulære miljø.

 

Astrocytters bidrag til central sensibilisering er mindre klar. Astrocytter induceres utvivlsomt i rygmarven efter skade på enten væv eller nerve (for en anmeldelse, se Ren og Dubner, 2008). Men i modsætning til microglia er astrocytaktivering generelt forsinket og fortsætter meget længere, op til flere måneder. En interessant mulighed er, at astrocytter er mere kritiske for vedligeholdelsen end for induktion af central sensibilisering og vedvarende smerte.

 

Endelig er det værd at bemærke, at perifer skade ikke kun aktiverer glia i rygmarven, men også i hjernestammen, hvor glia bidrager til supraspinal faciliterende påvirkninger på behandling af smertemeldinger i rygmarven (se figur 2), et fænomen ved navn faldende facilitation (for en anmeldelse, se Ren og Dubner, 2008). En sådan lettelse er især fremtrædende i indstillingen af ​​skade og synes at modvirke de tilbagekoblingsinhiberende kontroller, som samtidig opstår fra forskellige hjernestam loci (Porreca et al., 2002).

 

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Dr. Alex Jimenez's Insight

Som fastsat af International Association for Study of Pain eller IASP, er smerte "en ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse forbundet med akut eller potentiel vævsskade eller beskrevet i form af vævsskader eller begge dele. Talrige forskningsundersøgelser er blevet foreslået for at demonstrere det fysiologiske grundlag for smerte, men ingen har kunnet inkludere alle aspekter forbundet med smerteopfattelse. Forståelse af smertemekanismerne ved akut smerte versus kronisk smerte er grundlæggende under kliniske evalueringer, da dette kan hjælpe med at bestemme den bedste behandlingsmetode for patienter med underliggende sundhedsspørgsmål.

 

Specificitet i transmission og kontrol af smertebeskeder

 

Forståelse af, hvordan stimuli er kodet af nervesystemet for at fremkalde passende adfærd er af afgørende betydning for undersøgelsen af ​​alle sensoriske systemer. I den enkleste form bruger et sensorisk system mærkede linjer til at transducere stimuli og fremkalde adfærd gennem strengt adskilte kredsløb. Dette er måske bedst eksemplificeret af smagsystemet, hvor udveksling af en sød receptor til en bitter i en population af "sød smagsafledende midler" ikke ændrer adfærd fremkaldt af aktivitet i den mærkede linje; Under disse betingelser stimulerer en bitter smagsprøve disse afferenter til at fremkalde en opfattelse af sødme (Mueller et al., 2005).

 

I smertevejen er der også beviser for at støtte tilstedeværelsen af ​​mærkede linjer. Som nævnt ovenfor detekteres varme og kulde af stort set forskellige delmængder af primære afferente fibre. Desuden kan eliminering af subsæt af nociceptorer frembringe selektive underskud i adfærdsmæssigt respons på en bestemt skadelig modalitet. For eksempel producerer destruktion af TRPV1-udtrykkende nociceptorer et dybtgående tab af varmesmerter (herunder varmehyperkalgesi) uden nogen ændring i følsomhed overfor smertefulde mekaniske eller kolde stimuli. Omvendt resulterer sletning af MrgprD-subsætet af nociceptorer i et stærkt selektivt underskud i mekanisk respons, uden nogen ændring i varmefølsomhed (Cavanaugh et al., 2009). Yderligere beviser for funktionel segregering på niveauet af nociceptoren kommer fra analysen af ​​to forskellige opioidreceptor-subtyper (Scherrer et al., 2009). Specifikt dominerer mu opioidreceptoren (MOR) i den peptidergiske population, medens deltaopioidreceptoren (DOR) udtrykkes i ikke-peptidergiske nociceptorer. MOR-selektive agonister blokerer varmesmerter, mens DOR-selektive agonister blokerer mekanisk smerte, hvilket igen illustrerer funktionel adskillelse af molekylært forskellige nociceptorpopulationer.

 

Disse observationer argumenterer for adfærdsrelevant specificitet på niveauet af nociceptoren. Dette er dog sandsynligvis en oversimplifikation af mindst to grunde. For det første er mange nociceptorer polymodale og kan derfor aktiveres af termiske, mekaniske eller kemiske stimuli, idet man undrer sig over, hvordan eliminering af store kohorter af nociceptorer kan have moditetsspecifikke virkninger. Dette argumenterer for et væsentligt bidrag fra spinale kredsløb til processen, hvorved nociceptive signaler kodes til forskellige smerteformaliteter. Et vigtigt fremtidigt mål er faktisk at afgrænse neuronelle subtyper inden for dorsalhornet og karakterisere deres synaptiske interaktioner med funktionelt eller molekylært definerede subpopulationer af nociceptorer. For det andet viser smertsystemet en enorm evne til forandring, især ved skadesdannelse, og rejser spørgsmål om, hvorvidt og hvordan et mærket liniesystem kan rumme sådan plasticitet, og hvordan ændringer i sådanne mekanismer ligger til grund for maladaptive forandringer, som frembringer kronisk smerte. Faktisk ved vi, at substansen P-saporin-medieret deletion af en diskret population af lamina Jeg dorsale hornneuroner, der udtrykker substansen P-receptoren, kan reducere både den termiske og mekaniske smerteoverfølsomhed, der opstår efter vævs- eller nerveskade (Nichols et al. ., 1999). Sådanne observationer antyder, at ved fastsættelse af skader specificitet af den mærkede linje ikke er strengt vedligeholdt, da information overføres til højere niveauer af neuraxierne.

 

Det er klart, at svarene på disse spørgsmål vil kræve den kombinerede anvendelse af anatomiske, elektrofysiologiske og adfærdsmæssige metoder til at kortlægge det fysiske og funktionelle kredsløb, som er underlagt nociception og smerte. Den igangværende identifikation af molekyler og gener, der markerer specifikke neuronale celletyper (både perifere og centrale), tilvejebringer væsentlige redskaber til at manipulere genetisk eller farmakologisk disse neuroner og at forbinde deres aktiviteter med specifikke komponenter af smerteadfærd under normale og patofysiologiske forhold. Det gør os tættere på at forstå, hvordan akut smerte giver plads til de maladaptive forandringer, der forårsager kroniske smerter, og hvordan denne kontakt kan forhindres eller reverseres.

 

Hamp vs Marijuana - Hvad er forskellen? | El Paso, TX Kiropraktor

 

Hamp vs Marijuana: Hvad er forskellen?

 

Med omkring halvdelen af ​​amerikanske stater, der nu tillader salg af medicinsk marihuana, og nogle få endda tillader salg af marihuana til fritidsbrug, bliver flere og flere interesserede i de mulige sundhedsmæssige fordele ved denne kontroversielle plante.

 

Mens videnskaben om sin medicinske brug fortsætter med at gå videre, overvejer mange mennesker i dag hvordan de kunne få adgang til plantens sundhedsmæssige fordele uden at opleve sin velkendte uønskede psykoaktive virkning. Dette er helt muligt med marihuana's nærtstående hamp, men det er vigtigt, at du er opmærksom på forskellen, så du kan være en smart forbruger.

 

En kultivarer af den samme plante

 

Grundlæggende er både hamp og marihuana den samme plante: Cannabis sativa. Der er tegn på, at Cannabis sativa L er blevet dyrket i Asien tusinder af år tilbage for sin fiber samt en fødevareforsyning. Mennesker realiserede til sidst, at plantens blomstrende toppe havde psykoaktive egenskaber. Med tiden, som mennesker har gjort det med mange andre planter, begyndte cannabisbønder at dyrke specifikke planter for at forbedre specifikke egenskaber.

 

I dag, selvom nogle måske argumenterer for det sande antal plantetyper, er der virkelig to enkle forskelle,

 

Hamp - En plante dyrkes primært uden for USA, selv om nogle få amerikanske lande lader den dyrkes til studier) til brug i tøj, papir, biobrændstoffer, bioplaster, kosttilskud, kosmetik og fødevarer. Hamp dyrkes udendørs som en stor afgrøde, hvor både mandlige og kvindelige planter er til stede for at øge bestøvningen og forbedre frøproduktionen. Legalt importeret industriel hamp indeholder mindre end 0.3 procent af dets kræftfremkaldende kemiske tetrahydrocannabinol eller THC indhold. I virkeligheden vil lovligt importeret hamp normalt specifikt fjerne eventuelle ekstrakter i plantens tørrede blomstrende toppe.

 

Marijuana (Marihuana) - Cannabis sativa dyrkes især for at forbedre sit THC indhold til medicinske eller rekreative formål. Marijuana planter dyrkes typisk indendørs under kontrollerede forhold, og producenter eliminerer alle de mandlige planter fra høsten for at forhindre befrugtning, fordi befrugtningen sænker plantens THC grad.

 

Lovlighed af medicinsk marihuana

 

Den medicinske brug af marihuana er et øget område for kontrovers for både forskere og forbrugere. Selvom måske ikke halvdelen af ​​de amerikanske stater har legaliseret den medicinske brug af dette anlæg, forbliver det ulovligt i henhold til føderal lovgivning, og derfor er brugen fortsat kontroversiel, uanset at der synes at være reelle sundhedsmæssige fordele for forskellige alvorlige sundhedsmæssige problemer.

 

Dem, der ønsker at bruge marihuana til medicinsk brug, bør tale om fordelene i forhold til dets farer hos en dygtig sundhedspersonale, inden de bruger det. Derudover behøver mange forbrugere, der har interesse for deres sundhedsmæssige fordele, ikke brug for de psykoaktive bivirkninger af THC eller faren for en positiv lægemiddelprøve.

 

Hamp: Sundhedsfordele uden risici

 

Importeret hamp, der har et meget lavt, næsten fraværende niveau af THC, kan være en løsning for forbrugere, der leder efter plantens sundhedsmæssige fordele minus virkningerne af THC.

 

Selv om THC har nogle sundhedsmæssige fordele, omfatter hamp mere end 80 bioaktive forbindelser, som kunne give fremragende støtte til en række sundhedsproblemer, såsom stressrespons, positivt humør og fysisk ubehag eller smerte. Hamp kan også gavne gastrointestinal sundhed, hjælpe med at holde en sund inflammatorisk reaktion i hele kroppen og støtte normal immunfunktion.

 

Hvis du overvejer brugen af ​​et kosttilskudsprodukt, der omfatter hamp, så er det ideelt at købe et produkt fra en betroet kilde.

 

Afslutningsvis både det perifere og det centrale nervesystem opdager, fortolker og regulerer en bred vifte af termisk og mekanisk stimulering såvel som miljømæssige og endogene kemiske irriterende stoffer. Hvis stimuli er for intens, kan den generere akut smerte, hvor smerteoverførsel i tilfælde af vedvarende eller kronisk smerte kan blive voldsomt påvirket. Artiklen ovenfor beskriver de cellulære og molekylære mekanismer for smerte til vejledning i kliniske vurderinger. Desuden kan brugen af ​​hamp have mange sundhedsmæssige fordele i forhold til marihuana's kontroversielle virkninger. Information der henvises til fra National Center for Biotechnology Information (NCBI). Omfanget af vores information er begrænset til kiropraktik såvel som til rygskader og tilstande. For at diskutere emnet, er du velkommen til at spørge Dr. Jimenez eller kontakte os på 915-850-0900 .

 

Kurateret af Dr. Alex Jimenez

 

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, Cendan CM, Marsh S, Martinez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Wood JN. Celle og molekylære grundlag for mekanisk, kold og inflammatorisk smerte. Videnskab. 2008; 321: 702-705. [PubMed]
Akopian AN, Souslova V, England S, Okuse K, Ogata N, Ure J, Smith A, Kerr BJ, McMahon SB, Boyce S et al. Den tetrodotoxinresistente natriumkanal SNS har en specialfunktion i smerteveje. Nat Neurosci. 1999; 2: 541-548. [PubMed]
Alessandri-Haber N, Dina OA, Joseph EK, Reichling D, Levine JD. En transient receptor-potentiel vanilloid 4-afhængig mekanisme af hyperalgesi er involveret ved samordnet virkning af inflammatoriske mediatorer. J Neurosci. 2006; 26: 3864-3874. [PubMed]
Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Transient receptorpotential A1 er en sensorisk receptor for flere produkter af oxidativ stress. J Neurosci. 2008; 28: 2485-2494. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Menneskelige hjerne mekanismer af smerte opfattelse og regulering i sundhed og sygdom. Eur J Pain. 2005; 9: 463-484. [PubMed]
Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Vaillant JN, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Termisk hyperalgesi som en markør for oxaliplatin-neurotoksicitet: et prospektivt kvantificeret sensorisk vurderingsstudie. Smerte. 2009; 144: 245-252. [PubMed]
Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, Doria A, Meroni P, Sarzi-Puttini P. Autoimmunitet og anti-TNF-alfa-midler. Ann NY Acad Sci. 2005; 1051: 559-569. [PubMed]
Bandell M, Story GM, Hwang SW, Viswanath V, Eid SR, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. Kræftende kold ionkanal TRPA1 aktiveres af skarpe forbindelser og bradykinin. Neuron. 2004; 41: 849-857. [PubMed]
Basbaum AI, Jessell T. Opfattelsen af ​​smerte. I: Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, redaktører. Principper for neurovidenskab. New York: Appleton og Lange; 2000. pp. 472-491.
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, Læs AJ, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Julius D. TRPA1 medierer de inflammatoriske handlinger af miljøirriterende og proalgesiske midler. Celle. 2006; 124: 1269-1282. [PubMed]
Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, Jordt SE, Julius D. Menthol-receptoren TRPM8 er den vigtigste detektor af miljøkold. Natur. 2007; 448: 204-208. [PubMed]
Bautista DM, Sigal YM, Milstein AD, Garrison JL, Zorn JA, Tsuruda PR, Nicoll RA, Julius D. Pungent agenter fra Szechuan peber exciterer sensoriske neuroner ved at hæmme toporer kaliumkanaler. Nat Neurosci. 2008; 11: 772-779. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bessac BF, Jordt SE. Betagende TRP-kanaler: TRPA1 og TRPV1 i luftvejskemosensation og reflekskontrol. Fysiologi (Bethesda) 2008; 23: 360-370. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bhattacharya MR, Bautista DM, Wu K, Haeberle H, Lumpkin EA, Julius D. Radial stretch afslører forskellige populationer af mekanosensitive pattedyrs somatosensoriske neuroner. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 20015-20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brown DA, Passmore GM. Neural KCNQ (Kv7) kanaler. Br J Pharmacol. 2009; 156: 1185-1195. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bryant BP, Mezine I. Alkylamider, der producerer prikkende paræstesi, aktiverer taktile og termiske trigeminale neuroner. Brain Res. 1999; 842: 452-460. [PubMed]
Caceres AI, Brackmann M, Elia MD, Bessac BF, del Camino D, D'Amours M, Witek JS, Fanger CM, Chong JA, Hayward NJ, et al. En sensorisk neuronal ionkanal er afgørende for luftvejsinflammation og hyperreaktivitet i astma. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9099-9104. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, Mackinnon SE. Myelinerede afferenter signalerer hyperalgesien forbundet med nerveskade. Smerte. 1988; 32: 89-94. [PubMed]
Cao YQ. Spændingsgatede calciumkanaler og smerte. Smerte. 2006; 126: 5-9. [PubMed]
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Forringet nociception og smertefølsomhed hos mus, der mangler capsaicinreceptoren. Videnskab. 2000; 288: 306-313. [PubMed]
Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, Brake AJ, Julius D. En capsaicin-receptorhomolog med en høj tærskel for skadelig varme. Natur. 1999; 398: 436-441. [PubMed]
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. Capsaicinreceptoren: en varmaktiveret ionkanal i smertevejen. Natur. 1997; 389: 816-824. [PubMed]
Cavanaugh DJ, Lee H, Lo L, Shields SD, Zylka MJ, Basbaum AI, Anderson DJ. Forskellige delmængder af ikke-myelinerede primære sensoriske fibre medierer adfærdsmæssige reaktioner på skadelige termiske og mekaniske stimuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9075-9080. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cesare P, McNaughton P. En novel varmeaktiveret strøm i nociceptive neuroner og dens sensibilisering af bradykinin. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 15435-15439. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chalfie M. Neurosensorisk mekanotransduktion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 44-52. [PubMed]
Chao MV. Neurotropiner og deres receptorer: et konvergenspunkt for mange signalveje. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299-309. [PubMed]
Chen L, Huang LY. Proteinkinase C reducerer Mg2 + -blokken af ​​NMDA-receptorkanaler som moduleringsmekanisme. Natur. 1992; 356: 521-523. [PubMed]
Chen X, Alessandri-Haber N, Levine JD. Markeret dæmpning af inflammatorisk mediator-induceret C-fiber sensibilisering til mekaniske og hypotoniske stimuli i TRPV4 - / - mus. Mol smerte. 2007; 3: 31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, Murfin M, Richardson J, Peck WL, et al. Afbrydelse af P2X7 purinoceptorgenet afskaffer kronisk inflammatorisk og neuropatisk smerte. Smerte. 2005; 114: 386-396. [PubMed]
Cho H, Koo JY, Kim S, Park SP, Yang Y, Oh U. En novel mekanosensitiv kanal identificeret i sensoriske neuroner. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2543-2550. [PubMed]
Cho H, Shin J, Shin CY, Lee SY, Oh U. Mekanisk følsomme ionkanaler i dyrkede sensoriske neuroner af neonatale rotter. J Neurosci. 2002; 22: 1238-1247. [PubMed]
Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao MV, Julius D. Bradykinin og nervevækstfaktor frigiver capsaicinreceptoren fra PtdIns (4,5) P2-medieret inhibering. Natur. 2001; 411: 957-962. [PubMed]
Chung MK, Lee H, Caterina MJ. Varme temperaturer aktiverer TRPV4 i mus 308 keratinocytter. J Biol Chem. 2003; 278: 32037-32046. [PubMed]
Clark AK, Yip PK, Grist J, Gentry C, Staniland AA, Marchand F, Dehvari M, Wotherspoon G, Winter J, Ullah J et al. Inhibering af spinal mikroglial cathepsin S til reversering af neuropatisk smerte. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 10655-10660. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Colburn RW, Lubin ML, Stone DJ, Jr, Wang Y, Lawrence D, D'Andrea MR, Brandt MR, Liu Y, Flores CM, Qin N. svækket kold følsomhed i TRPM8 null mus. Neuron. 2007; 54: 379-386. [PubMed]
Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K, Grus C, Salter MW, De Koninck Y. BDNF fra microglia forårsager forskydningen i neuronal aniongradient underliggende neuropatisk smerte. Natur. 2005; 438: 1017-1021. [PubMed]
Coull JA, Boudreau D, Bachand K, Prescott SA, Nault F, Sik A, De Koninck P, De Koninck Y. Trans-synaptisk skift i aniongradient i spinallamina I-neuroner som en mekanisme for neuropatisk smerte. Natur. 2003; 424: 938-942. [PubMed]
Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, et al. En SCN9A kanalopati forårsager medfødt manglende evne til at opleve smerte. Natur. 2006; 444: 894-898. [PubMed]
Cruz-Orengo L, Dhaka A, Heuermann RJ, Young TJ, Montana MC, Cavanaugh EJ, Kim D, Story GM. Kutan nociception fremkaldt af 15-delta PGJ2 via aktivering af ionkanal TRPA1. Mol smerte. 2008; 4: 30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, Wratten J, Douglas L, Dolphin AC. Funktionel biologi af alfa (2) delta-underenheder af spændingsgatede calciumkanaler. Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 220-228. [PubMed]
Davis JB, Grey J, Gunthorpe MJ, Hatcher JP, Davey PT, Overend P, Harries MH, Latcham J, Clapham C, Atkinson K et al. Vanilloid receptor-1 er afgørende for inflammatorisk termisk hyperalgesi. Natur. 2000; 405: 183-187. [PubMed]
DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, redaktører. Immun og Glial Regulering af Smerter. ASP; Seattle: 2007.
de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. Molekylær genetik af migræne. Hum Genet. 2009; 126: 115-132. [PubMed]
Dhaka A, Murray AN, Mathur J, Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 er påkrævet for koldfølelse hos mus. Neuron. 2007; 54: 371-378. [PubMed]
Dib-Hajj SD, Yang Y, Waxman SG. Genetik og molekylær patofysiologi af Na (v) 1.7-relaterede smertesyndrom. Adv Genet. 2008; 63: 85-110. [PubMed]
Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Priest BT. Natriumkanalblokade kan bidrage til analgetisk effekt af antidepressiva. J Smerte. 2007; 8: 315-324. [PubMed]
Dobler TM, Springauf A, Tovornik S, Weber M, Schmitt A, Sedlmeier R, Wischmeyer E, Doring F. TRESK to-pore-domæne K + kanaler udgør en signifikant komponent af baggrundskaliumstrømme i murine DRG-neuroner. J Physiol 2007 [PMC gratis artikel] [PubMed]
Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. En forskelligartet familie af GPCR'er udtrykt i specifikke delmængder af nociceptive sensoriske neuroner. Celle. 2001; 106: 619-632. [PubMed]
Drdla R, Sandkuhler J. Langsigtet potentiering ved C-fibersynapser ved lav-presynaptisk aktivitet in vivo. Mol smerte. 2008; 4: 18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Drew LJ, Rohrer DK, Pris MP, Blaver KE, Cockayne DA, Cesare P, Wood JN. Syresensitive ionkanaler ASIC2 og ASIC3 bidrager ikke til mekanisk aktiverede strømme i pattedyrs sensoriske neuroner. J Physiol. 2004; 556: 691-710. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Drew LJ, Wood JN, Cesare P. Særlige mekanisk følsomme egenskaber ved capsaicin-følsomme og -følsomme sensoriske neuroner. J Neurosci. 2002; 22: RC228. [PubMed]
Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, Te Morsche RH, Eastman EM, Macala LJ, Drenth JP, Waxman SG. NaV1.7 gain-of-function mutationer som et kontinuum: A1632E viser fysiologiske ændringer forbundet med erythromelalgi og paroxysmale ekstreme smerteforstyrrelser mutationer og producerer symptomer på begge lidelser. J Neurosci. 2008; 28: 11079-11088. [PubMed]
Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, Wood JN, Gardiner RM et al. SCN9A mutationer i paroxysmal ekstrem smerteforstyrrelse: alleliske varianter ligger til grund for forskellige kanalfejl og fænotyper. Neuron. 2006; 52: 767-774. [PubMed]
Gevaert T, Vriens J, Segal A, Everaerts W, Roskams T, Talavera K, Owsianik G, Liedtke W, Daelemans D, Dewachter I, et al. Deletion af den transiente receptorpotentialkationskanal TRPV4 svækker murinblærefortynding. J Clin Invest. 2007; 117: 3453-3462. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Grant AD, Cottrell GS, Amadesi S, Trevisani M, Nicoletti P, Materazzi S, Altier C, Cenac N, Zamponi GW, Bautista-Cruz F, et al. Proteaseaktiveret receptor 2 sensibiliserer den transiente receptorpotentiale vanilloid 4 ionkanalen til at forårsage mekanisk hyperalgesi hos mus. J Physiol. 2007; 578: 715-733. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Guler AD, Lee H, Iida T, Shimizu I, Tominaga M, Caterina M. Varmefremkaldt aktivering af ionkanalen, TRPV4. J Neurosci. 2002; 22: 6408-6414. [PubMed]
Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, Smart TG, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM, et al. GlyR alpha3: et væsentligt mål for spinal PGE2-medieret inflammatorisk smertesensibilisering. Videnskab. 2004; 304: 884-887. [PubMed]
Haynes SE, Hollopeter G, Yang G, Kurpius D, Dailey ME, Gan WB, Julius D. P2Y12-receptoren regulerer mikroglialaktivering ved ekstracellulære nucleotider. Nat Neurosci. 2006; 9: 1512-1519. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Virkningen af ​​menthol på termoreceptorerne. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hefti FF, Rosenthal A, Walicke PA, Wyatt S, Vergara G, Shelton DL, Davies AM. Ny klasse af smertestoffer baseret på antagonisme af NGF. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27: 85-91. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Virkningen af ​​menthol på termoreceptorerne. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hill K, Schaefer M. TRPA1 moduleres differentielt af de amfipatiske molekyler trinitrophenol og chlorpromazin. J Biol Chem. 2007; 282: 7145-7153. [PubMed]
Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. TRP kanal aktivering ved reversibel kovalent modifikation. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 19564-19568. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Honore P, Chandran P, Hernandez G, Gauvin DM, Mikusa JP, Zhong C, Joshi SK, Ghilardi JR, Sevcik MA, Fryer RM, et al. Gentagen dosering af ABT-102, en potent og selektiv TRPV1-antagonist, forbedrer TRPV1-medieret analgetisk aktivitet hos gnavere, men svækker antagonistinduceret hypertermi. Smerte. 2009; 142: 27-35. [PubMed]
Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP, Hernandez G, Zhong C, Gauvin DM, Chandran P, et al. A-740003 [N- (1 - {[(cyanoimino) (5-quinolinylamino) methyl] amino} -2,2-dimethylpropyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetamid], en ny og selektiv P2X7 receptorantagonist, dosisafhængigt reducerer neuropatisk smerte i rotten. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 1376-1385. [PubMed]
Hu J, Lewin GR. Mekanisk følsomme strømme i neuritterne af dyrkede mus sensoriske neuroner. J Physiol. 2006; 577: 815-828. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Lactat forstærker den syrefølsomme Na + -kanal på iskæmi-følende neuroner. Nat Neurosci. 2001; 4: 869-870. [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Protoner åbne syreføler ionkanaler ved at katalysere relief af Ca2 + blokade. Neuron. 2003; 37: 75-84. [PubMed]
Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ. p38 MAPK-aktivering af NGF i primære sensoriske neuroner efter inflammation øger TRPV1-niveauerne og opretholder varmehyperkalgesi. Neuron. 2002; 36: 57-68. [PubMed]
Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, Meng ID, Julius D. Mustard olier og cannabinoider spænder sensoriske nervefibre gennem TRP kanalen ANKTM1. Natur. 2004; 427: 260-265. Epub 2004 Jan 2007. [PubMed]
Julius D, Basbaum AI. Molekylære mekanismer af nociception. Natur. 2001; 413: 203-210. [PubMed]
Karashima Y, Damann N, Prenen J, Talavera K, Segal A, Voets T, Nilius B. Bimodal virkning af mentol på den forbigående receptorpotentialkanal TRPA1. J Neurosci. 2007; 27: 9874-9884. [PubMed]
Karashima Y, Talavera K, Everaerts W, Janssens A, Kwan KY, Vennekens R, Nilius B, Voets T. TRPA1 virker som en koldføler in vitro og in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 1273-1278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van der Meer C, Befort K, Woolf CJ, Ji RR. Ionotrope og metabotrope receptorer, proteinkinase A, proteinkinase C og Src bidrager til C-fiber-induceret ERK-aktivering og cAMP-responselementbindende proteinfosforylering i dorsale horn-neuroner, hvilket fører til central sensibilisering. J Neurosci. 2004; 24: 8310-8321. [PubMed]
Keller AF, Beggs S, Salter MW, De Koninck Y. Transformation af udgangen af ​​spinal lamina I neuroner efter nerveskade og microglia stimulering underliggende neuropatisk smerte. Mol smerte. 2007; 3: 27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Park K, Kim JS, Akira S et al. En kritisk rolle som betalingslignende receptor 2 i nerveskadefremkaldt rygmarvsglialcelleaktivering og smerteoverfølsomhed. J Biol Chem. 2007; 282: 14975-14983. [PubMed]
Kindt KS, Viswanath V, Macpherson L, Quast K, Hu H, Patapoutian A, Schafer WR. Caenorhabditis elegans TRPA-1 funktioner i mekanosensation. Nat Neurosci. 2007; 10: 568-577. [PubMed]
Kirschstein T, Busselberg D, Treede RD. Co-ekspression af varmefremkaldte og capsaicin-fremkaldte indadtilstrømme i akut dissocierede rotte dorsale rod ganglion neuroner. Neurosci Lett. 1997; 231: 33-36. [PubMed]
Knabl J, Witschi R, Hosl K, Reinold H, Zeilhofer UB, Ahmadi S, Brockhaus J, Sergejeva M, Hess A, Brune K, et al. Tilbagevendelse af patologisk smerte gennem specifikke GABAA receptor subtypes. Natur. 2008; 451: 330-334. [PubMed]
Kobayashi K, Yamanaka H, ​​Fukuoka T, Dai Y, Obata K, Noguchi K. P2Y12 receptor upregulation i aktiveret microglia er en gateway til p38 signalering og neuropatisk smerte. J Neurosci. 2008; 28: 2892-2902. [PubMed]
Kwan KY, Allchorne AJ, Vollrath MA, Christensen AP, Zhang DS, Woolf CJ, Corey DP. TRPA1 bidrager til kold, mekanisk og kemisk nociception, men er ikke afgørende for hårcelletransduktion. Neuron. 2006; 50: 277-289. [PubMed]
Kwan KY, Glazer JM, Corey DP, Ris FL, Stucky CL. TRPA1 modulerer mekanotransduktion i kutane sensoriske neuroner. J Neurosci. 2009; 29: 4808-4819. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensibilisering: En generator af smerteoverfølsomhed ved central neural plasticitet. J Smerte. 2009; 10: 895-926. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lawson JJ, McIlwrath SL, Woodbury CJ, Davis BM, Koerber HR. TRPV1 i modsætning til TRPV2 er begrænset til en delmængde af mekanisk ufølsomme kutane nociceptorer, der reagerer på varme. J Smerte. 2008; 9: 298-308. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Leffler A, Linte RM, Nau C, Reeh P, Babes A. En høj-tærskelvarmeaktiveret kanal i dyrkede rotte dorsale rodganglionneuroner ligner TRPV2 og er blokeret af gadolinium. Eur J Neurosci. 2007; 26: 12-22. [PubMed]
Liedtke W, Choe Y, Marti-Renom MA, Bell AM, Denis CS, Sali A, Hudspeth AJ, Friedman JM, Heller S. Vanilloid receptor-relateret osmotisk aktiveret kanal (VR-OAC), en kandidat vertebrat osmoreceptor. Celle. 2000; 103: 525-535. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Liedtke W, Friedman JM. Unormal osmotisk regulering i trpv4 - / - mus. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 13698-13703. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lin YW, Cheng CM, Leduc PR, Chen CC. Forståelse af sensorisk nerve-mekanotransduktion gennem lokaliseret elastomer matrix kontrol. PLoS One. 2009; 4: e4293. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lindia JA, McGowan E, Jochnowitz N, Abbadie C. Induktion af CX3CL1-ekspression i astrocytter og CX3CR1 i microglia i rygmarven af ​​en rotte-model af neuropatisk smerte. J Smerte. 2005; 6: 434-438. [PubMed]
Liu XJ, Gingrich JR, Vargas-Caballero M, Dong YN, Sengar A, Beggs S, Wang SH, Ding HK, Frankland PW, Salter MW. Behandling af inflammatorisk og neuropatisk smerte ved at afkoble Src fra NMDA-receptorkomplekset. Nat Med. 2008; 14: 1325-1332. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lumpkin EA, Caterina MJ. Mekanismer for sensorisk transduktion i huden. Natur. 2007; 445: 858-865. [PubMed]
Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, Stauderman KA, Williams ME, Yaksh TL. Opregulering af dorsal root ganglion (alfa) 2 (delta) calciumkanal subunit og dens korrelation med allodyni hos rotter i rygmarv. J Neurosci. 2001; 21: 1868-1875. [PubMed]
Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Svære forbindelser aktiverer TRPA1 ionkanaler gennem kovalent modifikation af cysteiner. Natur. 2007; 445: 541-545. [PubMed]
Madrid R, de la Pena E, Donovan-Rodriguez T, Belmonte C, Viana F. Variabel tærskel for termisk kerne-termosensitive neuroner er bestemt af en balance mellem TRPM8 og Kv1 kaliumkanaler. J Neurosci. 2009; 29: 3120-3131. [PubMed]
Malan TP, Mata HP, Porreca F. Spinal GABA (A) og GABA (B) receptor farmakologi i en rotte model af neuropatisk smerte. Anæstesiologi. 2002; 96: 1161-1167. [PubMed]
Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI. Bevaret akut smerte og reduceret neuropatisk smerte hos mus, der mangler PKCgamma. Videnskab. 1997; 278: 279-283. [PubMed]
Mandadi S, Sokabe T, Shibasaki K, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutian A, Fukumi-Tominaga T, Mizumura K, Tominaga M. TRPV3 i keratinocytter overfører temperaturinformation til sensoriske neuroner 2009 [PMC fri artikel] [PubMed]
Materazzi S, Nassini R, Andre E, Campi B, Amadesi S, Trevisani M, Bunnett NW, Patacchini R, Geppetti P. Cox-afhængige fedtsyremetabolitter forårsager smerte ved aktivering af den irriterende receptor TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 12045-12050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. Generelle anæstetika aktiverer en nociceptiv ionkanal for at forbedre smerte og betændelse. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 8784-8789. [PMC gratis artikel] [PubMed]
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identifikation af en kold receptor viser en generel rolle for TRP-kanaler i termosensation. Natur. 2002; 416: 52-58. [PubMed]
McMahon SB, Bennett DLH, Bevan S. Inflammatoriske mediatorer og modulatorer af smerte. I: McMahon SB, Koltzenburg M, redaktører. Wall and Melzacks lærebog om smerte. Elsevier; 2008. pp. 49-72.
Melzack R, Wall PD. Smerte mekanismer: en ny teori. Videnskab. 1965; 150: 971-979. [PubMed]
Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. In vivo silencing af calciumkanalerne Ca (V) 3.2 T-typen i sensoriske neuroner lindrer hyperalgesi hos rotter med streptozocin-induceret diabetisk neuropati. Smerte. 2009; 145: 184-195. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia i patologisk smerte: en rolle for fractalkin. J Neuroimmunol. 2008; 198: 113-120. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Milligan ED, Zapata V, Chacur M, Schoeniger D, Biedenkapp J, O'Connor KA, Verge GM, Chapman G, Green P, Foster AC, et al. Bevis for, at eksogen og endogen fractalkin kan fremkalde spinal nociceptiv lettelse hos rotter. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2294-2302. [PubMed]
Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. Glycininhiberende dysfunktion bliver berørt af smerte gennem PKCgamma interneurons. PLoS One. 2007; 2: e1116. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Mochizuki T, Sokabe T, Araki I, Fujishita K, Shibasaki K, Uchida K, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. TRPV4-kationskanalen medierer strækfremkaldt Ca2 + tilstrømning og ATP-frigivelse i primære urothelcellekulturer. J Biol Chem. 2009; 284: 21257-21264. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. Delisk perifer nerveskade fremmer et selektivt tab af GABAergisk inhibering i rygfladens overfladiske dorsale horn. J Neurosci. 2002; 22: 6724-6731. [PubMed]
Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I, Chandrashekar J, Zuker CS, Ryba NJ. Receptorerne og kodningslogikken for bitter smag. Natur. 2005; 434: 225-229. [PubMed]
Muraki K, Iwata Y, Katanosaka Y, Ito T, Ohya S, Shigekawa M, Imaizumi Y. TRPV2 er en komponent af osmotisk følsomme katjonskanaler i murine aorta myocytter. Circ Res. 2003; 93: 829-838. [PubMed]
Nagata K, Duggan A, Kumar G, Garcia-Anoveros J. Nociceptor og hårcelle transducer egenskaber af TRPA1, en kanal til smerte og hørelse. J Neurosci. 2005; 25: 4052-4061. [PubMed]
Nagy I, Rang H. Uønsket varme aktiverer alle capsaicin-følsomme og også en delpopulation af capsaicin-ufølsomme dorsalrot ganglion neuroner. Neuroscience. 1999; 88: 995-997. [PubMed]
Nassar MA, Levato A, Stirling LC, Wood JN. Neuropatisk smerte udvikler sig normalt hos mus, der mangler både Na (v) 1.7 og Na (v) 1.8. Mol smerte. 2005; 1: 24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Wood JN. Nociceptorspecifik genudsætning afslører en vigtig rolle for Nav1.7 (PN1) ved akut og inflammatorisk smerte. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 12706-12711. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Neumann S, Braz JM, Skinner K, Llewellyn-Smith IJ, Basbaum AI. Innocuous, ikke skadelig, input aktiverer PKCgamma interneurons af det spinal dorsale horn via myelinerede afferente fibre. J Neurosci. 2008; 28: 7936-7944. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Nichols ML, Allen BJ, Rogers SD, Ghilardi JR, Honore P, Luger NM, Finke MP, Li J, Lappi DA, Simone DA, et al. Transmission af kronisk nociception med spinal neuroner, der udtrykker substansen P-receptoren. Videnskab. 1999; 286: 1558-1561. [PubMed]
Noel J, Zimmermann K, Busserolles J, Deval E, Alloui A, Diochot S, Guy N, Borsotto M, Reeh P, Eschalier A, et al. De mechanoaktiverede K + kanaler TRAAK og TREK-1 styrer både varm og kold opfattelse. EMBO J. 2009; 28: 1308-1318. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Obata K, Katsura H, Miyoshi K, Kondo T, Yamanaka H, ​​Kobayashi K, Dai Y, Fukuoka T, Akira S, Noguchi K. Toll-lignende receptor 3 bidrager til spinal glialaktivering og taktil allodyni efter nerveskade. J Neurochem 2008 [PubMed]
Olausson H, Cole J, Rylander K, McGlone F, Lamarre Y, Wallin BG, Kramer H, Wessberg J, Elam M, Bushnell MC, et al. Funktionel rolle af mymyinerede taktile afferenter i menneskelig håret hud: sympatisk respons og perceptuel lokalisering. Exp Brain Res. 2008; 184: 135-140. [PubMed]
Side AJ, Brierley SM, Martin CM, Martinez-Salgado C, Wemmie JA, Brennan TJ, Symonds E, Omari T, Lewin GR, Welsh MJ, et al. Jonkanalen ASIC1 bidrager til visceral men ikke kutan mekanoreceptorfunktion. Gastroenterology. 2004; 127: 1739-1747. [PubMed]
Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S et al. En TRP-kanal, der føler kold stimuli og mentol. Celle. 2002a; 108: 705-715. [PubMed]
Peier AM, Reeve AJ, Andersson DA, Moqrich A, Earley TJ, Hergarden AC, Story GM, Colley S, Hogenesch JB, McIntyre P et al. En varmefølsom TRP-kanal udtrykt i keratinocytter. Videnskab. 2002b; 296: 2046-2049. [PubMed]
Perl ER. Idéer om smerte, en historisk opfattelse. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 71-80. [PubMed]
Petrus M, Peier AM, Bandell M, Hwang SW, Huynh T, Olney N, Jegla T, Patapoutian A. En rolle af TRPA1 i mekanisk hyperalgesi afsløres ved farmakologisk hæmning. Mol smerte. 2007; 3: 40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Polgar E, Hughes DI, Arham AZ, Todd AJ. Tab af neuroner fra laminas I-III i det spinal dorsale horn er ikke påkrævet for udvikling af taktil allodyni i den sparsomme nerveskadesmodel af neuropatisk smerte. J Neurosci. 2005; 25: 6658-6666. [PubMed]
Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Kronisk smerte og medulær faldende tilrettelæggelse. Trends Neurosci. 2002; 25: 319-325. [PubMed]
Pris MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA, Stucky CL, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA, et al. Den pattedyrske natriumkanal BNC1 er nødvendig for normal berøring sensation. Natur. 2000; 407: 1007-1011. [PubMed]
Pris MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr DE, Sluka KA, Brennan TJ, Lewin GR, walisisk MJ. Den DRASISKE kationskanal bidrager til påvisning af kutan berøring og syre stimuli hos mus. Neuron. 2001; 32: 1071-1083. [PubMed]
Rau KK, Jiang N, Johnson RD, Cooper BY. Varmefølsomhed i hud- og muskelnociceptorer, der udtrykker forskellige kombinationer af TRPV1 og TRPV2 protein. J Neurophysiol. 2007; 97: 2651-2662. [PubMed]
Rauck RL, Wallace MS, Burton AW, Kapural L, North JM. Intratekalt ziconotid til neuropatisk smerte: en anmeldelse. Smerte praksis 2009; 9: 327-337. [PubMed]
Reid G, Flonta ML. Fysiologi. Kold strøm i termoreceptive neuroner. Natur. 2001; 413: 480. [PubMed]
Ren K, Dubner R. Neuron-glia crosstalk bliver alvorlig: rolle i overfølsomhed over for smerte. Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 21: 570-579. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ritner HL, Machelska H, ​​Stein C. Immunsystemet smerte og analgesi. I: Basbaum AI, Bushnell M, redaktører. Videnskab af smerte. 2009. pp. 407-427.
Roza C, Puel JL, Kress M, Baron A, Diochot S, Lazdunski M, Waldmann R. Knockout af ASIC2-kanalen i mus påvirker ikke kutan mekanosensation, visceral mekanonococcision og hørelse. J Physiol. 2004; 558: 659-669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O'Donnell D, Kieffer BL, Basbaum AI. Dissociation af opioidreceptormekanismerne, der styrer mekanisk og varmesmerte. Celle. 2009; 137: 1148-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjork E, Handwerker H. Novel klasser af lydhør og ikke-reagerende C nociceptorer i menneskelig hud. J Neurosci. 1995; 15: 333-341. [PubMed]
Sivilotti L, Woolf CJ. GABAA og glycinreceptors bidrag til central sensibilisering: desinfektion og berøringsfremkaldt allodyni i rygmarven. J Neurophysiol. 1994; 72: 169-179. [PubMed]
Snider WD, McMahon SB. Bekæmpelse af smerte ved kilden: Nye ideer om nociceptorer. Neuron. 1998; 20: 629-632. [PubMed]
Story GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, Hricik TR, Earley TJ, Hergarden AC, Andersson DA, Hwang SW, et al. ANKTM1, en TRP-lignende kanal udtrykt i nociceptive neuroner, aktiveres ved kolde temperaturer. Celle. 2003; 112: 819-829. [PubMed]
Strotmann R, Harteneck C, Nunnenmacher K, Schultz G, Plant TD. OTRPC4, en ikke-selektiv kationskanal, som giver følsomhed over for ekstracellulær osmolaritet. Nat Cell Biol. 2000; 2: 695-702. [PubMed]
Sugai E, Morimitsu Y, Iwasaki Y, Morita A, Watanabe T, Kubota K. Pungente kvaliteter af sanshool-relaterede forbindelser evalueret ved en sensorisk test og aktivering af rotte TRPV1. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69: 1951-1957. [PubMed]
Suzuki M, Watanabe Y, Oyama Y, Mizuno A, Kusano E, Hirao A, Ookawara S. Lokalisering af mekanosensitiv kanal TRPV4 i museskind. Neurosci Lett. 2003; 353: 189-192. [PubMed]
Swayne LA, Bourinet E. Spændingsgatede calciumkanaler i kronisk smerte: Den nye rolle som alternativ splejsning. Pflugers Arch. 2008; 456: 459-466. [PubMed]
Takahashi A, Gotoh H. Mekanisk følsomme helcellestrømme i dyrkede rotte somatosensoriske neuroner. Brain Res. 2000; 869: 225-230. [PubMed]
Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA. CNS-rollen som Toll-lignende receptor 4 i medfødt neuroimmunitet og smertefuld neuropati. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 5856-5861. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. Den klonede capsaicinreceptor integrerer flere smerteproducerende stimuli. Neuron. 1998; 21: 531-543. [PubMed]
Torsney C, MacDermott AB. Disinhibition åbner porten til patologisk smerte signalering i overfladiske neurokinin 1 receptor-udtrykkende neuroner i rotte rygmarv. J Neurosci. 2006; 26: 1833-1843. [PubMed]
Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, Ueda K, Kohsaka S, Inoue K. P2Y12-receptorer i spinal microglia er nødvendige for neuropatisk smerte efter perifer nerveskade. J Neurosci. 2008; 28: 4949-4956. [PubMed]
Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, Bautista DM, Nassini R, Campi B, Imamachi N, Andre E, Patacchini R, Cottrell GS, et al. 4-Hydroxynonenal, et endogent aldehyd, forårsager smerte og neurogen inflammation gennem aktivering af den irriterende receptor TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 13519-13524. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K. P2X4 receptorer induceret i spinal microglia gate taktil allodyni efter nerveskade. Natur. 2003; 424: 778-783. [PubMed]
Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Green PJ, Conquet F, Buell GN, Reeve AJ, Chessell IP, Rassendren F. Opregulering af P2X4 receptorer i spinal microglia efter perifer nerveskade medierer BDNF frigivelse og neuropatisk smerte. J Neurosci. 2008; 28: 11263-11268. [PubMed]
Verge GM, Milligan ED, Maier SF, Watkins LR, Naeve GS, Foster AC. Fractalkin (CX3CL1) og fraktalkinreceptor (CX3CR1) fordeling i rygmarv og dorsalrotganglier under basale og neuropatiske smerteforhold. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1150-1160. [PubMed]
Viana F, de la Pena E, Belmonte C. Specificitet af kold termotransduktion bestemmes ved differentiel ionisk kanalekspression. Nat Neurosci. 2002; 5: 254-260. [PubMed]
Wetzel C, Hu J, Riethmacher D, Benckendorff A, Harder L, Eilers A, Moshourab R, Kozlenkov A, Labuz D, Caspani O, et al. Et stomatin-domæne protein, der er afgørende for berøringsfølsomhed i musen. Natur. 2007; 445: 206-209. [PubMed]
Woodbury CJ, Zwick M, Wang S, Lawson JJ, Caterina MJ, Koltzenburg M, Albers KM, Koerber HR, Davis BM. Nociceptorer, der mangler TRPV1 og TRPV2, har normale varme responser. J Neurosci. 2004; 24: 6410-6415. [PubMed]
Woolf CJ. Bevis for en central komponent i overfølsomhed efter smerte. Natur. 1983; 306: 686-688. [PubMed]
Yagi J, Wenk HN, Naves LA, McCleskey EW. Vedvarende strømninger gennem ASIC3 ionkanaler ved de beskedne pH-ændringer, der opstår under myokardisk iskæmi. Circ Res. 2006; 99: 501-509. [PubMed]
Yaksh TL. Adfærdsmæssige og autonome korrelater af den taktile fremkaldte allodyni frembragt ved spinalglycininhibering: virkninger af modulatoriske receptorsystemer og excitatoriske aminosyreantagonister. Smerte. 1989; 37: 111-123. [PubMed]
Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z et al. Mutationer i SCN9A, der koder for en natriumkanal-alfa-underenhed, hos patienter med primær erythermalgi. J Med Genet. 2004; 41: 171-174. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zamponi GW, Lewis RJ, Todorovic SM, Arneric SP, Snutch TP. Rolle af spændingsgatede calciumkanaler i stigende smerteveje. Brain Res Rev. 2009; 60: 84-89. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zhuang ZY, Kawasaki Y, Tan PH, Wen YR, Huang J, Ji RR. Rollen af ​​CX3CR1 / P38 MAPK-banen i spinal microglia til udvikling af neuropatisk smerte efter nerveskader-induceret spaltning af fractalkin. Brain Behav Immun. 2007; 21: 642-651. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zimmermann K, Leffler A, Babes A, Cendan CM, Carr RW, Kobayashi J, Nau C, Træ JN, Reeh PW. Sensorisk neuron natriumkanal Nav1.8 er afgørende for smerte ved lave temperaturer. Natur. 2007; 447: 855-858. [PubMed]
Zurborg S, Yurgionas B, Jira JA, Caspani O, Heppenstall PA. Direkte aktivering af ionkanalen TRPA1 af Ca2 + Nat Neurosci. 2007; 10: 277-279. [PubMed]

 

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Yderligere emner: Rygsmerter

Rygsmerte er en af ​​de mest udbredte årsager til handicap og savnede dage på arbejdspladsen over hele verden. Faktisk er rygsmerter blevet tilskrevet som den næst mest almindelige årsag til doktorkontorbesøg, der kun overstiger luftvejsinfektioner. Ca. 80 procent af befolkningen vil opleve en form for rygsmerter mindst én gang i hele deres liv. Ryggraden er en kompleks struktur bestående af knogler, led, ledbånd og muskler, blandt andet blødt væv. På grund af dette skader og / eller forværrede forhold, som f.eks herniated diske, kan i sidste ende føre til symptomer på rygsmerter. Sportsskader eller personskader er ofte den hyppigste årsag til rygsmerter, men nogle gange kan de enkleste bevægelser have smertefulde resultater. Heldigvis kan alternative behandlingsmuligheder, såsom kiropraktisk pleje, hjælpe lindring af rygsmerter ved brug af rygtilpasninger og manuelle manipulationer, der i sidste ende forbedrer smertelindring.

 

 

 

blog billede af tegneserie paperboy store nyheder

 

EKSTRA VIGTIGT EMNE: Lage rygsmerter

 

FLERE EMNE: EKSTRA EKSTRA: Kroniske smerter og behandlinger

 

 

Everbright Wellness El Paso
eventbrite® WEBINARER

Online funktionel medicinhistorie
ONLINE FUNKTIONEL LÆGEMIDDELEKSAM 24 • 7

Online historie
ONLINE HISTORIE 24 • 7

BOOK ONLINE 24 • 7