Forbindelsen mellem inflammation og depression | El Paso, TX Læge af Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, El Paso's Kiropraktor
Jeg håber du har haft vores blogindlæg på forskellige sundheds-, ernæringsmæssige og skadelige emner. Tøv ikke med at ringe til os eller mig selv, hvis du har spørgsmål, når behovet for at søge pleje opstår. Ring til kontoret eller mig selv. Office 915-850-0900 - Cell 915-540-8444 Med venlig hilsen. Dr. J

Forbindelsen mellem inflammation og depression

En standard hypotese af depression er, at personer, der er deprimeret, har mangel på monoaminreceptorer i kroppen, hvilket igen fører til reducerede niveauer af neurotransmittere, såsom serotonin og norephinephrin, i hjernen. Men voksende beviser støtter at i det mindste nogle former for depression kan også være forbundet med fortsat lav grad af betændelse i kroppen.

Tidligere forskningsundersøgelser har forbundet depressioner med højere niveau af inflammatoriske markører sammenlignet med personer, der ikke er deprimerede. Når personer får proinflammatoriske cytokiner, rapporterer de at opleve flere symptomer på depression og angst. Kronisk høje niveauer af betændelse som følge af sundhedsmæssige problemer, herunder kroniske smerteforhold, er også forbundet med høje depressionsniveauer. Selv hjernedannelse af patienter med depression viser deres hjerneskanninger har forbedret neuroinflammation. Hvis din krop er i en inflammatorisk tilstand, der kæmper for forkølelsen eller influenzaen, kan du opleve symptomer, der overlapper depression, herunder afbrudt søvn, deprimeret humør, træthed, tåge og nedsat koncentration.

En ny undersøgelse offentliggjort i The Journal of Clinical Psychiatry understøtter antagelsen om, at en stigning i inflammation kan spille en rolle i depression. Den store undersøgelse analyserede data fra 14,275-personer, der er blevet interviewet mellem 2007 og 2012 ved hjælp af patientundersøgelsesundersøgelsen eller PHQ-9, for at screene for depression og fået blodprøver udtaget. De fandt ud af, at mennesker, der havde depression, havde 46 procent større niveauer af C-reaktivt protein eller CRP, en markør for inflammatorisk sygdom, i deres egne blodprøver. Forskningsundersøgelsen kunne kun etablere en sammenhæng mellem inflammation og depression, men ikke årsagssammenhæng, selvom det bekræfter sammenhængen mellem depression og høje inflammationsniveauer målt ved hjælp af CRP.

Teorien om, at depression kan ses som en psykoneuroimmunologisk lidelse, kan også hjælpe med at forklare, hvorfor forsøg på at reducere kronisk inflammation i kroppen også forbedrer og hjælper med at forhindre depression. Formålet med artiklen nedenfor er at demonstrere såvel som grundigt diskutere rolle betændelse i depression. Desuden vil artiklen beskrive den evolutionære nødvendighed for det moderne behandlingsmål, herunder en diskussion af phytocannabinoider og deres tilknytning til behandlingen af ​​en række sundhedsmæssige problemer, herunder kronisk smerte symptomer.

Betændelsens rolle i depression: fra evolutionær imperativ til moderne behandlingsmål

Abstrakt

Crosstalk mellem inflammatoriske veje og neurokredsløb i hjernen kan føre til adfærdsmæssige reaktioner, såsom undvigelse og alarmer, der sandsynligvis vil have givet tidlige mennesker en evolutionær fordel i deres interaktioner med patogener og rovdyr. I moderne tider synes sådanne interaktioner mellem betændelse og hjernen at drive udviklingen af ​​depression og kan bidrage til, at de ikke-responsive mod nuværende antidepressive terapier. Nylige data har belyst de mekanismer, hvorved de medfødte og adaptive immunsystemer interagerer med neurotransmittere og neurokredsløb for at påvirke risikoen for depression. Her beskriver vi vores nuværende forståelse af disse veje og diskuterer det terapeutiske potentiale for at målrette immunsystemet mod behandling af depression.

Introduktion

Depression er en ødelæggende lidelse, der rammer op til 10% af den voksne befolkning i USA og repræsenterer en af ​​de førende årsager til handicap worldwide1. Selv om effektive behandlinger er tilgængelige, undgår ca. en tredjedel af alle patienter med depression at reagere på konventionelle antidepressive terapier2, som yderligere bidrager til sygdommens globale byrde. Derfor er der et presserende behov for nye konceptuelle rammer for at forstå udviklingen af ​​depression for at udvikle bedre behandlinger. I denne gennemgang skitserer vi nye data, der peger mod immunsystemet - og især det inflammatoriske respons - som en potentielt vigtig bidragyder til patofysiologien af ​​depression. Vi overvejer først opfattelsen af ​​dette begreb ud fra et evolutionært perspektiv og undersøger fordelene ved depressiv adfærd i sammenhæng med værtsimmunresponser på patogener, rovdyr og konspecifikke i forfædre omgivelser. Den pivotale rolle psykosocial stress i den moderne verden undersøges derefter, og fremhæver inflammatorisk aktivering og immuncellehandel som nye mekanismer, hvorved stress-inducerede inflammatoriske signaler kan overføres til hjernen. Neurotransmittere og neurokredsløb, der er mål for det inflammatoriske respons, undersøges også efterfulgt af en undersøgelse af hjerne-immune interaktioner som risiko og modstandsdygtighed faktorer for depression. Endelig diskuteres disse interaktioner som et fundament for en ny æra af terapier, der målretter mod immunsystemet til behandling af depression, med fokus på, hvordan immunologiske biomarkører kan bruges til at personliggøre pleje.

Et evolutionsperspektiv

Data fra mennesker og forsøgsdyr giver overbevisende tegn på, at stressrelevant neurokredsløb og immunitet danner et integreret system, som udviklet sig til at beskytte organismer mod en lang række miljømæssige trusler. For eksempel i forbindelse med en laboratoriestressor, der indebærer at levere en tale til et dømmende panel af formodede "adfærdsmæssige eksperter", oplever fagpersoner et klassisk "kamp eller fly" svar præget af stigninger i puls og blodtryk såvel som i kortisol og catecholaminer. Men der sker noget andet i kroppen, der kræver en dybere forklaring. Stressoren aktiverer nøglebetændelsestilstande i perifere blodmononukleære celler, herunder aktivering af transkriptionsfaktor-kB (NF-KB) og fører til markante stigninger i cirkulerende niveauer af proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin-6 (IL- 6) 3,4. I det væsentlige fastholder kroppen et immunrespons ikke mod et patogen, men mod en trussel mod subjektets selvværd. Endvidere viser personer med stor risiko for at udvikle depression (for eksempel dem, der har oplevet traumat i tidlige liv) øgede inflammatoriske reaktioner på sådanne laboratorie stressorer sammenlignet med lavrisikopersoner3. Desuden er jo større det inflammatoriske respons på en psykosocial stressor, jo mere sandsynligt er emnet at udvikle depression over de følgende måneder5. To spørgsmål giver straks sig selv: Hvorfor skal en stimulus uden noget patogen fremkalde en inflammatorisk respons, og hvorfor skal dette respons fremme udviklingen af ​​depression?

Patogen værtsforsvar og depression

Intet sammenhængende svar på disse spørgsmål er tydeligt, hvis immunitet ses som blot et andet fysiologisk system i kroppen. Men når man ses mod tilbagegang af millioner af år af samv evolution mellem pattedyr og verden af ​​mikroorganismer og parasitter, gør den menneskelige inflammatoriske bias eksponeret af laboratoriestressorer og afspejlet i sammenhængen mellem immunaktivering og depression ikke kun overhængende adaptiv fornemmelse, men giver også indsigt i et paradoks dybt inden for selve depressions hjertet; nemlig hvorfor er de genetiske alleler, der oftest er forbundet med depression så almindelig i den moderne genpool6 (FIG. 1)

Figur-1-Evolutionary-Legacy-of-en-inflammatorisk-Bias.png
Figur 1: Evolutionær arv af en inflammatorisk forstyrrelse. Tidlige evolutionære tryk, der er afledt af menneskelige interaktioner med patogener, rovdyr og menneskelige konspecificer (som f.eks. Rivaler) resulterede i en inflammatorisk forstyrrelse, der omfattede en integreret pakke immunologiske og adfærdsmæssige reaktioner, der bevarede energi til bekæmpelse af infektion og helbredende sår, samtidig med at man var opmærksom på angreb. Denne inflammatoriske forstyrrelse antages at være blevet holdt under kontrol under meget menneskelig udvikling ved udsættelse for minimalt patogene, tolerogene organismer i traditionelle (det vil sige landlige) miljøer, der skabte immunologiske reaktioner karakteriseret ved induktion af regulatoriske T (TReg) celler, regulatoriske B (BReg) -celler og immunoregulatoriske M2-makrofager såvel som fremstillingen af ​​det antiinflammatoriske cytokininterleukin-10 (IL-10) og transformerende vækstfaktor-P (TGFβ). I moderne tid er rensede bymiljøer i mere udviklede samfund overflod med psykologiske udfordringer, men mangler generelt i de typer smitsomme udfordringer, der var primære kilder til sygdom og dødelighed på tværs af det meste af menneskets udvikling. I mangel af traditionelle immunologiske kontroller og balancer opstår de psykologiske udfordringer i den moderne verden forfædre immunologiske og adfærdsmæssige repertoirer, der repræsenterer et bestemt ansvar, såsom høje frekvenser af forskellige inflammationsrelaterede lidelser, herunder depression.

De fleste adaptive teorier om depression har fokuseret på de potentielle fordele ved depressive symptomer på relationer med andre mennesker7. Nylige modeller har imidlertid flyttet fokus væk fra relationer med mennesker, til relationer - både skadelige og gavnlige - med patogener6,8. Disse teorier, der understøttes af konvergerende beviser (BOX 1), antyder, at moderne mennesker har arvet en genomisk bias mod inflammation, fordi dette respons - og de depressive symptomer det fremmer - forbedrede værtsoverlevelse og -gengivelse i de højpatogene miljøer, hvor mennesker udviklede6 . Ud fra dette teoretiske perspektiv udviklede i det mindste nogle af den menneskelige sårbarhed mod depression sig ud af et adfærdsmæssigt repertoire - ofte omtalt som sygdomsadfærd - som fremmer værtsoverlevelse i smittens overflade. Faktisk er det blevet hypotetiseret, at den sociale undvigelse og anhedonia karakteristisk for depression tjener til at shuntere energiressourcer til bekæmpelse af infektion og sårheling, mens hypervigilansegenskaberne for angstlidelser, som almindeligvis er sammenfaldende med depression, underkastes beskyttelse mod angreb og efterfølgende patogeneksponering6,9. Selv psykisk stress kan forstås ud fra dette teoretiske perspektiv, da langt størstedelen af ​​stressorer, som pattedyr står over for evolutionstid, koges ned til risici forbundet med jagt, jagt eller konkurrerer om reproduktiv adgang eller status. Under alle disse omstændigheder blev risikoen for patogen invasion - og efterfølgende død mod infektion - kraftigt forøget som følge af sår. I forfædre omgivelser var sammenhængen mellem stressopfattelsen og risikoen for efterfølgende sår pålidelig nok til, at evolution begunstigede organismer, der præpotentielt aktiverede inflammatoriske systemer som reaktion på en lang række miljømæssige trusler og udfordringer (herunder psykosociale stressorer), selv om denne aktivering ofte var en 'falsk alarm' (REF. 6).

Patogen værtsforsvarshyppotese af depression

Flere beviser understøtter ideen om, at udviklingen og vedholdenheden af ​​depression risikerer alleler og depressive symptomer hos mennesker, er baseret på deres relevans for "patogen værtsforsvar". Disse beviser omfatter:

  • Indtil for nylig døde ca. 50% af mennesker fra infektiøse årsager før voksenalderen, hvilket gav stærkt selektivt tryk for genetiske alleler, der forbedrer værtsafviselsen124.
  • Som et resultat af stærkt selektivt tryk har mikrobielle interaktioner været en primær driver for human evolution125.
  • Mønstre af inflammatorisk aktivering i forbindelse med depression fremmer overlevelse i stærkt patogene miljøer, mens stigende dødelighed i hygiejneforhold, der er fælles i den udviklede verden126.
  • De bedste replikerede risiko alleler til depression har proinflammatoriske og / eller anti-patogene beskyttende virkninger eller er blevet impliceret i sociale adfærd, der sandsynligvis vil reducere patogeneksponering6.
  • Miljømæssige risikofaktorer for udviklingen af ​​depression (det vil sige psykosocial stress, tidlige livsforstyrrelser, fedme og forarbejdede fødevarer) er ensartet proinflammatorisk13.
  • Eksponering for proinflammatoriske cytokiner producerer et sygdomsyndrom med symptomer, som overlapper betydeligt med dem, der ses i depression, og som kan forbedres ved behandling med antidepressiva23. Desuden er begivenheden af ​​depression ofte forvekslet med udvikling af sygdom og symptomer
  • forbundet med infektioner forveksles ofte med starten af ​​depression127.
  • Kronisk cytokineksponering giver en kombination af tilbagetrækning og / eller energibesparelse, angst og / eller hypervigilance adfærd og følelser, der ofte eksisterer i depression6,9.
  • Symptomer, der deles af depression og sygdomsadfærd - såsom hypertermi og reduceret jerntilgængelighed - der mangler en tænkelig samfundsmæssig værdi, har potent anti-patogene virkninger6.

"Patogen værtsforsvar" -hypotesen om depression kan også give indsigt i den dobbelte stigning i depression hos kvinder sammenlignet med mænd, især i de reproduktive år10. Nylige data tyder på, at kvinder er mere følsomme over for betændelsesvirkninger af inflammation, hvilket viser større stigninger i depression, end mænd efter endotoksineksponering på trods af en tilsvarende størrelse i cytokin (TNF)) reaktioner6. Kvinder udviser også større sandsynlighed end mænd til at udvikle depression som reaktion på standardiserede doser af interferon-a (IFNα) 11. Ved at være mere følsomme overfor inflammationsinducerede depressive symptomer kan kvinder have haft mere gavn af beskyttelsen fra disse symptomer med hensyn til bekæmpelse af infektion, helbredende sår og undgå efterfølgende eksponering af patogener. På grund af den potentielt negative virkning af betændelse på reproduktiv succes (for eksempel ved at reducere fertiliteten og nedsætte laktationen) kan stigningen i depressive symptomer hos kvinder over evolutionstiden have givet kvinder af reproduktiv alder en fordel ved at håndtere og undgå patogener og de relaterede betændelse, med øget depressive lidelser er den ultimative afvejning i moderne tider.

Moderne Overdrivelse af Inflammatoriske Bias

Forekomsten af ​​autoimmune, allergiske og inflammatoriske sygdomme er markant steget i de forløbne 100 år, og raterne af disse forhold følger en tilsvarende opadgående bane i samfund, der overgår fra traditionelle (det vil sige landlige) til moderne (det vil sige bymæssige) livsformer13 . Stigende beviser tyder på, at dette mønster af udbredt immundysregulering kan skyldes forstyrrelser i vores forhold og / eller kontakt med en række co-udviklede, ikke-dødelige immunoregulatoriske mikroorganismer og parasitter, især kommandaler og symbioter i mikrobioterne i tarmen, hud og nasale og mundhule, der var allestedsnærværende i de naturlige omgivelser, hvor mennesker udviklede14. Selv om de er uensartede, deler disse organismer (ofte omtalt som "gamle venner") en tendens til at reducere inflammation og undertrykke effektor-immunceller gennem induktion af IL-10 og transformerende vækstfaktor-p (TGFβ), mens fremme af udvikling af anti- inflammatoriske immuncellepopulationer, såsom alternativt aktiveret (også omtalt som "M2") makrofager og regulatoriske T (TReg) celler og regulatoriske B celler13,14 (FIG. 1). På grund af forskellige kulturelle ændringer, herunder tabet af eksponering for mikrobiell mangfoldighed med fremkomsten af ​​sanitetspraksis, mangler moderne mennesker nu denne immunoregulerende indgang - især i barndom og barndom. Derfor findes vi i en tilstand af forværret inflammatorisk bias, med de særlige forhold, der rammer et givet individ, hovedsageligt resultatet af genetisk prædisponering og miljømæssige (for eksempel psykosociale) eksponeringer13,14, der i sidste ende tegner sig for den høje morbiditet mellem depression og autoimmun , allergiske og inflammatoriske lidelser13,15.

Betændelse og depression

Data, der understøtter betændelsens rolle i depression, er omfattende og omfatter resultater, der spænder over eksperimentelle paradigmer. Patienter med stor depressiv lidelse udviser alle de kardinale træk ved en inflammatorisk reaktion, herunder øget ekspression af proinflammatoriske cytokiner og deres receptorer og forhøjede niveauer af akutfase-reaktanter, kemokiner og opløselige adhæsionsmolekyler i perifert blod og cerebrospinalvæske (CSF) 16,17. Perifere blodgenekspressionsprofiler, der er i overensstemmelse med en proinflammatorisk 'M1'-makrofagfænotype og en overrepræsentation af IL-6-, IL-8- og type I IFN-inducerede signalveje er også blevet beskrevet18-20. Derudover er øget ekspression af en række medfødte immungener og proteiner, herunder IL-1β, IL-6, TNF, Toll-lignende receptor 3 (TLR3) og TLR4, fundet i post mortem hjerneprøver fra selvmordsoffer, der havde depression16,18,19,21. Meta-analyser af litteraturen konkluderer, at perifert blod IL-1β, IL-6, TNF og C-reaktivt protein (CRP) er de mest pålidelige biomarkører af inflammation hos patienter med depression16. Polymorfier i inflammatoriske cytokin-gener, herunder dem der koder for IL-1β, TNF og CRP, har også været forbundet med depression og dets respons på behandling22. Derudover er andre gener impliceret i depression, der er afledt af meta-analyser af genomfundede associeringsundersøgelser, blevet forbundet med immunresponset og responset på patogener, herunder TNF6 (BOX 1). Administration af inflammatoriske cytokiner (for eksempel IFNa) eller deres induktorer (for eksempel endotoxin eller tyfus vaccination) til ellers ikke-deprimerede individer forårsager symptomer på depression23-26. Endvidere har blokade af cytokiner, såsom TNF eller af inflammatoriske signaleringsvejskomponenter, såsom cyclooxygenase 2, vist sig at reducere depressive symptomer hos patienter med medicinske sygdomme, herunder rheumatoid arthritis, psoriasis og cancer samt hos patienter med større depressiv lidelse27-29.

Efterhånden som feltet er modnet, er det blevet mere og mere tydeligt, at inflammatoriske markører er forhøjet ikke kun i en undergruppe af patienter med depression30,31, men også hos patienter med andre neuropsykiatriske lidelser, herunder angstlidelser og skizofreni32,33. Som beskrevet nedenfor kan det desuden være mere nøjagtigt at karakterisere virkningen af ​​betændelse på adfærd som ikke fuldstændig forbundet med depression, men med specifikke symptomdimensioner på tværs af diagnoser, der stemmer overens med forskningsdomænerammen, der er fremlagt af National Institute of Mental Health. (US Department of Health and Human Services). Disse symptomer, inklusive positive og negative valenssystemer, vedrører ændret motivation og motorisk aktivitet (anhedonia, træthed og psykomotorisk svækkelse) og øget trusselsfølsomhed (angst, ophidselse og alarm) 34. Endelig har betændelse været forbundet med antidepressiv behandling, der ikke reagerer9,32,35-37. I en nylig undersøgelse udviste 45% af patienterne med manglende respons på konventionelle antidepressiva f.eks. En CRP> 3 mg L − 1 (REF. 30), der betragtes som tegn på et højt niveau af inflammation på basis af bredt accepteret afskæringspunkter38. Det bemærkes dog, at procentdelen af ​​patienter med høje CRP-niveauer kan variere som en funktion af den befolkning, der undersøges, med højere procenter hos patienter med depression og behandlingsresistens, misbrug af børn, medicinske sygdomme og metabolisk syndrom.

Immunbaner involveret i depression

Inflammasomer: Stress i oversættelse

Eksponering for psykosocial stress er en af ​​de mest robuste og reproducerbare forudsigere for at udvikle depression hos mennesker og er den primære eksperimentelle vej til depressiv lignende adfærd hos forsøgsdyr. Observationen af, at eksponering for en psykosocial laboratoriestressor kan aktivere en inflammatorisk respons hos mennesker var således et stort gennembrud i forbindelse med inflammation af depression3,4. Et vigtigt spørgsmål for marken er imidlertid, hvilken mekanisme er stress oversat til inflammation? Selv om der er blevet lagt stor vægt på stress-inducerede neuroendokrine veje, herunder hypotalamus-hypofysen-adrenal (HPA) akse og sympatisk nervesystem (SNS), som begge har immunomodulerende funktioner39, er det seneste fokus blevet skiftet mod inflammasomer, hvilket kan udgør en afgørende immunologisk grænseflade mellem stress og inflammation40 (FIG. 2). Inflammasomer er cytosoliske proteinkomplekser, der dannes i myeloidceller som reaktion på patogene mikroorganismer og ikke-patogene eller "sterile" stressorer. Montering af inflammasomet fører til aktivering af caspase 1, som derefter spalter forstadierne af IL-1β og IL-18 i de aktive cytokiner41. På grund af psykosocial stress er forholdsvis steril karakter, har primær interesse været rettet mod at forstå, hvordan inflammatorisk aktivering i depression kan udløses af endogene skade-associerede molekylære mønstre (DAMP'er), herunder ATP, varmestødsproteiner (HSPs), urinsyre, høj mobilitet gruppe boks 1 (HMGB1) og en række molekyler forbundet med oxidativ stress. Faktisk er alle disse DAMP'er induceret af de psykologiske og blandede (dvs. psykologiske og fysiologiske) stressorer, der anvendes i dyremodeller af depression42; en effekt, der delvist medieres af stress-induceret frigivelse af catecholaminer43. Desuden indikerer undersøgelser i forsøgsdyr, at kronisk mild stress aktiverer det inflammatoriske NOD, LRR og pyrin domæneholdige protein 3 (NLRP3) inflammasom, hvilket er velkendt at reagere på DAMPs44,45. Blockering af NLRP3 reverserer stress-inducerede stigninger i IL-1β i perifert blod og hjerne, samtidig med at man abrogerer depressiv-lignende adfærd i mus45. Interessant nok kan NLRP3-inflammatorisk opregulering og caspase-medieret spaltning af glucocorticoidreceptoren forårsage resistens over for glukokortikoider, som er blandt de mest potente antiinflammatoriske hormoner i kroppen46,47. Stressinduceret glucocorticoidresistens er en velkendetegnet biologisk abnormitet hos patienter med stor depressiv lidelse og har været forbundet med øget inflammation48,49.

Figur 2 Overførsel af stressinducerede inflammatoriske signaler | El Paso, TX Kiropraktor
Figur 2: Overførsel af stress-inducerede inflammatoriske signaler til hjernen. I forbindelse med psykosocial stress stimulerer catecholaminer (som noradrenalin) frigivet af aktiverede sympatiske nervesystemfibre knoglemarvsproduktion og frigivelse af myeloidceller (for eksempel monocytter), der kommer ind i periferien, hvor de støder på stressinduceret skadeassocieret molekylær mønstre (DAMP'er), bakterier og bakterielle produkter såsom mikrobielle associerede molekylære mønstre (MAMPs) lækket fra tarmene. Disse DAMP'er og MAMP'er aktiverer efterfølgende inflammatoriske signalveje såsom nuklear faktor-KB (NF-KB) og NOD-, LRR- og pyrin-domæneholdige protein 3 (NLRP3) inflammasom. Stimulering af NLRP3 aktiverer igen caspase 1, hvilket fører til produktionen af ​​modent interleukin-1β (IL-1β) og IL-18 samtidig med at spaltning af glucocorticoidreceptoren bidrager til glucocorticoidresistens. Aktivering af NF-KB stimulerer frigivelsen af ​​andre proinflammatoriske cytokiner, herunder tumornekrosefaktor (TNF) og IL-6, som sammen med IL-1β og IL-18 kan få adgang til hjernen gennem humorale og neurale veje. Psykosocial stress kan også føre til aktivering af microglia til en M1 proinflammatorisk fænotype, som frigiver CC-chemokinligand 2 (CCL2), der igen tiltrækker aktiverede myeloidceller til hjernen via en cellulær vej. En gang i hjernen kan aktiverede makrofager opretholde centrale inflammatoriske reaktioner. ASC, apoptose-associeret specklignende protein indeholdende et kort; HMGB1, gruppe med høj mobilitetsgruppe 1; HSP, heat shock protein; LPS, lipopolysaccharid; TLR, Toll-lignende receptor.

At understøtte den potentielle rolle NLRP3 inflammasomet i human depression er data, der viser, at øget ekspression af NLRP3 og caspase 1 i perifere blodmononukleære celler hos patienter med depression er forbundet med forhøjede blodkoncentrationer af IL-1β og IL-18, som igen korrelerer med depression severity19,50. Derudover øges DAMP'er, der er kendt for at aktivere NLRP3, hos patienter med humørsygdomme med eksempler, herunder HSP'er, reaktive oxygenarter og andre markører af oxidativ stress såsom xanthinoxidase, peroxider og F2-isoprostaner51-53. Endelig er der stigende interesse for den potentielle rolle af tarmmikrobiomet i stemningsregulering, som delvis kan formidles af inflammasomer54. Faktisk kan ikke-patogene kommensale bakterier og afledte mikrobielle associerede molekylære mønstre (MAMPs) i tarmene lække ind i perifer cirkulation under stress og aktivere inflammasomer55, en proces medieret af SNS og catecholamines56 (FIG. 2). Bemærk, at stress-inducerede stigninger i IL-1β og IL-18 blev dæmpet ved behandling af dyr med antibiotika eller neutraliserende lipopolysaccharid (LPS), hvilket demonstrerede betydningen af ​​sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet og tarmpermeabilitet i stressinducerede inflammatoriske responser55. Tværtimod støtter disse data tanken om, at inflammatoriet kan være et centralt immunologisk punkt for integration af stress-inducerede faresignaler, der i sidste ende kører inflammatoriske responser, der er relevante for depression.

Overførsel af inflammatoriske signaler til hjernen

Ud over øget ekspression af medfødte immunkytokiner og TLR'er i post mortem hjerneprøver fra selvmordsofre med depression, beviser for mikroglial og astroglial aktivering i flere hjerneområder, herunder frontal cortex, anterior cingulate cortex (ACC) og thalamus i post mortem studier af patienter med depression er blevet beskrevet57-59,60. Desuden viste et velkontrolleret neuroimagingstudie ved anvendelse af positronemissionstomografi (PET) og en radioaktivt mærket spor for translokatorproteinet (TSPO) - som er overudtrykt i aktiveret microglia, makrofager og astrocytter - afsløret øget immunaktivering i hjernen hos patienter med alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med kontrolpersoner61. Bemærk, at ikke alle undersøgelser har afsløret øget TSPO-binding hos patienter med depression, muligvis på grund af virkninger af medicin og / eller en sparsommelighed hos forsøgspersoner med øget inflammation61,62. Data fra endotoxinadministration til raske frivillige indikerer imidlertid, at radioaktivt mærket TSPO-ligander let kan identificere cellulær aktivering i flere regioner i hjernen efter en potent perifer immunstimulus63.

Arbejde fra laboratoriedyrestudier har belyst adskillige veje, gennem hvilke inflammatoriske signaler kan overføres fra periferien til hjernen (fig. 2). Disse data understøtter ideen om, at inflammatoriske reaktioner i perifere væv kan føre til betændelse i hjernen, der fører til depression. Meget af det tidlige arbejde fokuserede på, hvordan inflammatoriske cytokiner, som er relativt store molekyler, kunne krydse blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og påvirke hjernefunktionen64. To hovedbaner er blevet beskrevet: "humoral pathway", som involverer cytokin passage gennem lækageområder i BBB, såsom de perifere organer og binding af cytokiner til mættelige transportmolekyler på BBB; og den "neurale vej", der involverer binding af cytokiner til perifere afferente nervefibre, såsom vagusnerven, der igen stimulerer stigende catecholaminergfibre i hjernen og / eller translateres tilbage til centrale cytokinesignaler16. Senere er opmærksomheden imidlertid flyttet til en tredje vej benævnt "cellulær vej", der involverer handel med aktiverede immunceller, typisk monocytter, til hjernens vaskulatur og parenchyma. Detaljerne i denne vej er blevet dissekeret elegant i sammenhæng med adfærdsændringer i mus, som er forbundet med perifert induceret inflammation i leveren65. I disse undersøgelser viste frigivelsen af ​​TNF fra betændt lever at stimulere mikrocellulærproduktion af CC-chemokinligand 2 (CCL2, også kendt som MCP1), der derefter tiltrak monocytter til brain65. Blokering af monocytinfiltration i hjernen ved anvendelse af antistoffer, der er specifikke for adhæsionsmolekylerne P-selectin og α4 integrin, ophævede depressiv-lignende adfærd i denne dyremodel65. Bemærk, at cytokinstimulerede astrocytter også kan være store producenter af kemokiner, såsom CCL2 og CXC-kemokinligand 1 (CXCL1), der tiltrækker immunceller til brain66. Den cellulære vej er desuden blevet belyst i sammenhæng med social nederlagsspænding, hvorved GFP-mærkede monocytter samles i flere regioner i hjernen, der er forbundet med påvisning af trussel (for eksempel amygdala) - en effekt, som var afhængig af CCL2 og blev lettet ved mobilisering af monocytter fra knoglemarven som et resultat af stress-induceret frigivelse af catecholaminer67,68 (FIG. 2). Det bemærkes, at indledende mikroglialaktivering under social nederlagsspænding syntes at være et resultat af neuronal aktivering med catecholaminer og nedsat neuronal produktion af CX3C-kemokinligand 1 (CX3CL1, også kendt som fractalkin), som opretholder microglia i en hvilende tilstand67,68.

Dette bevis på perifere myeloidceller, der handler til hjernen under depression, udgør nogle af de første data, der understøtter eksistensen af ​​et centralt inflammatorisk respons i menneskelig depression, der primært er drevet af perifere inflammatoriske hændelser. Desuden viser data, at antistoffer, der er specifikke for TNF, men som ikke krydser BBB, kan blokere stress-induceret depression hos mus69. Disse fund tyder på, at perifere inflammatoriske reaktioner ikke kun kan give vigtige spor til de immunologiske mekanismer for inflammation i depression, men kan også tjene som biomarkører og mål for immunbaserede terapier til depression. Proteinbiomarkører såsom plasma CRP og TNF samt immunoterapier rettet mod individuelle cytokiner, såsom TNF, IL-1 og IL-6, kan være mest relevante i denne henseende. Bemærk, plasma CRP er en stærk responsprediktor i anti-cytokinbehandling70.

Cytokiner og neurotransmittere

På grund af neurotransmissionens vigtige betydning for stemningsregulering er der blevet lagt vægt på virkningen af ​​inflammation og inflammatoriske cytokiner på monoaminerne serotonin, noradrenalin og dopamin, såvel som på excitatorisk aminosyre glutamat (fig. 3). Der er flere veje, gennem hvilke inflammatoriske cytokiner kan føre til nedsat synaptisk tilgængelighed af monoaminerne, hvilket antages at være en grundlæggende mekanisme i patofysiologien af ​​depression71. For eksempel har IL-1β og TNF-induktion af p38 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) vist sig at forøge eksploderingspumpernes ekspression og funktion for serotonin, hvilket fører til nedsat synaptisk tilgængelighed af serotonin og depressiv lignende adfærd hos forsøgsdyr72 . Gennem generering af reaktive ilt- og kvælstofarter har også inflammatoriske cytokiner vist sig at reducere tilgængeligheden af ​​tetrahydrobiopterin (BH4), en nøgle enzym-co-faktor i syntesen af ​​alle monoaminer, som er yderst følsomme for oxidativ stress73. Faktisk har CSF-koncentrationer af BH4 vist sig at være negativt korreleret med CSF-niveauer af IL-6 hos patienter behandlet med det inflammatoriske cytokin IFNα74. Desuden blev plasmafenylalanin til tyrosinforholdet, en indirekte foranstaltning af BH4-aktivitet, vist at korrelere med CSF-koncentrationer af dopamin såvel som symptomer på depression hos IFNa-behandlede patienter74. Aktivering af enzymet indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO) antages også at være involveret i cytokin-inducerede neurotransmitterændringer, dels ved at omlede metabolisme af tryptophan (den primære aminosyreforløber for serotonin) i kynurenin, en forbindelse, som kan omdannes ind i den neurotoksiske metabolitkinolinsyre ved aktiverede microglia og infiltrerende monocytter og makrofager i brain75,76. Bemærk, at der er fundet øgede niveauer af quinolinsyre i microglia i ACC af selvmordsoffer, der lider af depression77. Quinolinsyre aktiverer direkte receptorer for glutamat (det vil sige N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer) samtidig stimulerer glutamatfrigivelse og blokering af glutamatåbning af astrocytter78. Virkningerne af quinolinsyre på glutamat konvergerer med de direkte virkninger af proinflammatoriske cytokiner på glutamatmetabolisme, der indbefatter nedsættelse af eksploderingen af ​​astrocytglutamat genoptagelsespumper og stimulering af astrocytisk glutamatfrigivelse79, hvilket i sidste ende bidrager til overdreven glutamat både indenfor og uden for synaps. Bindingen af ​​glutamat til ekstrasynaptiske NMDA-receptorer fører til øget excitotoksicitet og nedsat produktion af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) 80. BDNF fremmer neurogenese, en vigtig forudsætning for et antidepressivt respons og har vist sig at være reduceret med IL-1β og TNF og deres nedstrøms signalveje, herunder NF-KB i stressinducerede dyremodeller af depression81,82. Øgede niveauer af glutamat i basalganglia og dorsal ACC (dACC) - målt ved magnetisk resonansspektroskopi (MRS) - er blevet beskrevet hos patienter, der modtager IFNa, og højere niveauer af glutamat korreleret med en stigning i depressive symptomer83. Nyere data indikerer, at øget inflammation som reflekteret af en CRP> 3 mg L − 1 hos patienter med depression også er forbundet med øget basalganglierglutamat (sammenlignet med patienter med en CRP <1 mg L − 1), der korrelerer med anhedoni og nedsat psykomotorisk hastighed84. Interessant nok beskytter blokering af glutamatreceptorer med ketamin eller inhiberende IDO-aktivitet mus fra LPS- eller stress-induceret depressiv lignende adfærd, men efterlader den inflammatoriske respons intact85,86. Disse resultater indikerer, at øget aktivering af glutamatreceptorer med glutamat og / eller quinolinsyre kan være en fælles vej, gennem hvilken inflammation forårsager depressiv lignende adfærd, hvilket tyder på, at lægemidler, der blokererer glutamatreceptorsignalisering og / eller aktivering af IDO-banen og dens nedstrøms metabolitter kan have enestående anvendelighed til patienter med depression og øget inflammation. Det er vigtigt, at konventionelle antidepressive lægemidler virker ved at øge synaptisk tilgængelighed af monoaminer og øge neurogenese ved induktion af BDNF87. Derfor tjener cytokiner som IL-1β og TNF til at undergrave disse aktiviteter, da de reducerer den synaptiske tilgængelighed af monoaminer samtidig med, at BDNF reduceres og stigende ekstracellulært glutamat, hvilket ikke er et mål for konventionel antidepressiv terapi.

Figur 3 Cytokin Mål i Hjernen | El Paso, TX Kiropraktor
Figur 3: Cytokinmål i hjernen: neurotransmittere og neurokredsløb. En gang i hjernen kan det inflammatoriske respons påvirke metaboliske og molekylære veje, som påvirker neurotransmittersystemer, der i sidste ende kan påvirke neurokredsløb, der regulerer adfærd, især adfærd relevant for nedsat motivation (anhedonia), undvigelse og alarm (angst), som karakteriserer flere neuropsykiatriske lidelser, herunder depression . På et molekylært niveau kan proinflammatoriske cytokiner inklusive type I og II interferoner (IFN'er), interleukin-1β (IL-1β) og tumornekrosefaktor (TNF) reducere tilgængeligheden af ​​monoaminer - serotonin (5-HT), dopamin DA) og noradrenalin (NE) - ved at øge ekspression og funktion af de presynaptiske genoptagelsepumper (transporters) for 5-HT, DA og NE gennem aktivering af mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK) -veje og ved at reducere monoaminsyntese gennem faldende enzymatisk co-faktorer såsom tetrahydrobiopterin (BH4), som er yderst følsom overfor cytokin-induceret oxidativ stress og er involveret i produktionen af ​​nitrogenoxid (NO) ved ingen syntase (NOS). Mange cytokiner, herunder IFNγ, IL-1β og TNF, kan også reducere relevante monoaminprecursorer ved at aktivere enzymet indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO), der nedbryder tryptophan, den primære precursor for serotonin, til kynurenin. Aktiveret mikroglia kan omdanne kynurenin til quinolinsyre (QUIN), der binder til N-methyl-D-aspartatreceptoren (NMDAR), en glutamat (Glu) receptor og sammen med cytokin-induceret reduktion i astrocytisk Glu-genoptagelse og stimulering af astrocyt Glu-frigivelse, delvist ved induktion af reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS), kan føre til overdreven Glu, en excitatorisk aminosyre-neurotransmitter. Overdreven Glu, især ved binding til ekstrasynaptiske NMDAR'er, kan igen føre til nedsat neurotrofisk faktor (BDNF) og excitotoxicitet i hjernen. Inflammationseffekter på vækstfaktorer som BDNF i hippocampus dentate gyrus kan også påvirke grundlæggende aspekter af neuronal integritet, herunder neurogenese, langvarig potentiering og dendritisk spiring, der i sidste ende påvirker læring og hukommelse. Cytokin-virkninger på neurotransmittersystemer, især DA, kan hæmme flere aspekter af belønningsmotivering og anhedoni i kortikostriatale kredsløb, der involverer basalganglia, ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) og subgenual og dorsal anterior cingulate cortex (henholdsvis sgACC og dACC), samtidig med at aktivering kredsløb der regulerer angst, ophidselse, alarm og frygt, herunder amygdala, hippocampus, dACC og insula. BH2, dihydrobiopterin; DAT, dopamin transportør; EAAT2, excitatorisk aminosyretransportør 2; NET, noradrenalin transportør; NF-KB, nuklear faktor-KB; SERT, serotonin transportør; TH, tyrosinhydroxylase; TPH, tryptophanhydroxylase. Ophavsretligt 2015. Advanstar. 120580: 1115BN.

Virkninger af inflammation på neurokredsløb

I betragtning af virkningen af ​​cytokiner på neurotransmittersystemer, der regulerer neurokredsløbets funktionelle aktivitet i hele hjernen, er det ikke overraskende, at neuroimagingstudier har afsløret cytokin-inducerede ændringer i regional hjerneaktivitet. I overensstemmelse med de evolutionære fordele ved partnerskabet mellem hjernen og immunsystemet involverer primære cytokinmål i CNS de hjernegrupper, der regulerer motivation og motoraktivitet (fremme social undvigelse og energibesparelse) samt ophidselse, angst og alarm (fremme hypervigilance og beskyttelse mod angreb) (figur 3).

Dopamin har en grundlæggende rolle i motivation og motorisk aktivitet, og det har vist sig, at cytokiner mindsker frigivelsen af ​​dopamin i basalganglierne i forbindelse med nedsat indsatsbaseret motivation samt reduceret aktivering af belønningskredsløb i basalganglierne, især ventral striatum89-91. Inflammatoriske stimuli har været forbundet med reduktioner i belønningsresponsivitet i striatum på tværs af mange neuroimaging-platforme, hvilket viser gyldigheden og reproducerbarheden af ​​disse cytokin-medierede virkninger på hjernen hos ellers ikke-deprimerede individer, der er perifert administreret IFNa, endotoksin eller tyfusvaccination og afbildet af PET , funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI), MRS og kvantitativ magnetiseringsoverførselsbilleddannelse 83,89,90,92,93. Interessant nok antyder nylige fMRI-undersøgelser, at inflammationsinduceret fald i respons på positiv belønning også er forbundet med øget følsomhed over for aversive stimuli (det vil sige negativ forstærkning) og reduceret respons på nyhed i substantia nigra (som er en anden dopaminrig struktur i basalganglierne) 93,94. Tyfusvaccination har også vist sig at aktivere den subgenuelle ACC (sgACC), en hjerneområde, der er impliceret i depression, og at mindske forbindelsen mellem sgACC og det ventrale striatum, en effekt moduleret af plasma IL-6 (REF. 26). Disse fMRI-fund er for nylig blevet udvidet til patienter med depression, hvis forhøjede CRP-niveau i plasma er forbundet med nedsat funktionel forbindelse inden for belønningsrelaterede kredsløb inklusive ventral striatum og den ventromediale præfrontale cortex, der igen medierer forholdet mellem CRP og anhedonia95. Faktisk havde patienter med depression med en CRP> 3 mg L − 1 ringe, hvis nogen, forbindelse inden for belønningsrelaterede kredsløb målt ved fMRI, hvorimod forbindelse med patienter med depression med en CRP <1 mg L − 1 svarede til sund kontrol 95. Samlet set understøtter disse data forestillingen om, at virkningen af ​​cytokiner på hjernen generelt og dopaminerge veje i særdeleshed fører til en tilstand med nedsat motivation eller anhedonia, som er et kerne-symptom på depression.

fMRI-studier har vist, at øget inflammation også er forbundet med øget aktivering af trussel- og angstrelateret neurokredsløb, herunder dACC såvel som insula og amygdala26,96,97. Bemærk, at dACC og amygdala er regioner, der udviser øget aktivitet hos patienter med højtliggende angst og neurotikisme98, tilstande, der ofte ledsager depression og er forbundet med øget inflammation. For eksempel var øgede koncentrationer af oral IL-6 og opløselig TNF-receptor 2 (også kendt som TNFRSF1B) som reaktion på en offentligt talende stressor signifikant korreleret med responsen fra dACC til en social afvisningsproces97. Derudover var øget oral IL-6-ekspression som reaktion på en social evalueringsspænding signifikant korreleret med aktivering af amygdalaen, med personer, der udviser de højeste IL-6-responser på stress, der demonstrerer den største forbindelse inden for trusselkredsløb, herunder amygdala og dorsomedial prefrontal cortex, målt ved fMRI99. Interessant nok er disse data i overensstemmelse med menneskehandel med monocytter til amygdala under social nederlagsspænding hos mus68.

Risiko og modstandsdygtighed

Øget inflammation og risiko for depression

I overensstemmelse med den nye erkendelse af, at betændelse kan forårsage depression i visse undergrupper af individer, har epidemiologiske undersøgelser af store samfundsprøver - såvel som mindre prøver af medicinsk syge individer - vist, at øget betændelse tjener som en risikofaktor for den fremtidige udvikling af depression. For eksempel viste det sig, at forhøjede CRP- og IL-6-koncentrationer i perifert blod signifikant forudsagde depressive symptomer efter 12 års opfølgning i Whitehall II-undersøgelsen på over 3,000 individer, mens der ikke blev fundet nogen sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​depressive symptomer og efterfølgende CRP i blodet. og IL-6 niveauer100. Lignende fund blev rapporteret i den engelske Longitudinal Study of Aging, hvor en CRP> 3 mg L − 1 forudsagde depressive symptomer og ikke omvendt101. Bemærk, at nogle undersøgelser imidlertid ikke har fundet nogen langsgående sammenhæng mellem depression og betændelse, og andre har fundet ud af, at depression fører til øget inflammation102. Andre faktorer, der vides at være forbundet med øget perifer betændelse, inklusive barndom og voksen traume, har også vist sig at være forudsigende for en større risiko for at udvikle depression103,104.

Både genetiske og epigenetiske mekanismer kan forklare, hvorfor barndoms- eller voksentraumas kan bidrage til overdrevet eller vedvarende betændelse og i sidste ende depression. Polymorfier i CRP var for eksempel ikke kun forbundet med øgede perifere blodkoncentrationer af CRP, men også med symptomer på posttraumatisk stresslidelse, især forhøjet ophidselse hos personer udsat for civil trauma32. Endvidere har genmiljøinteraktioner vist sig at påvirke depressionshyppigheden som reaktion på kronisk interpersonel stress: personer, der bærer polymorfier i IL1B, der er forbundet med højere ekspression af perifer IL-1β udviser mere alvorlige depressive symptomer i sammenhæng med interpersonel stress end personer uden IL1B risikoen allele105. På lignende måde producerede mus i hvilke perifere blodleukocytter høje koncentrationer af LPS-induceret IL-6 ex vivo før stresseksponering, nedsat social udforskning efter social nederlagsspænding, hvorimod mus, der producerede lave niveauer af IL-6 før stresseksponering, ikke udviser adfærdsmæssige virkninger i svar på sociale nederlag88. Bemærk, at adoptiv overførsel af knoglemarvsproducentceller fra mus, som producerer høje niveauer af IL-6 ex vivo til mus, der producerede lave niveauer af IL-6, gjorde disse tidligere spændingsresistente dyr følsomme overfor depressive virkninger af social nederlag88.

Epigenetiske ændringer i gener relateret til inflammation kan også påvirke risikoen for depression og angst i forbindelse med psykosocial stress. Faktisk er den veldokumenterede sammenslutning af barndomstrauma med øget inflammation forbundet med stress-inducerede epigenetiske ændringer i FKBP5, et gen impliceret i udviklingen af ​​depression og angst såvel som i følsomheden over for glucocorticoider106. Allelespecifik barndoms-traumeafhængig DNA-demethylering i funktionelle glucocorticoidresponselementer af FKBP5 viste sig at være forbundet med nedsat følsomhed af perifere blodimmunceller til de inhiberende virkninger af den syntetiske glucocorticoid dexamethason på LPS-induceret produktion af IL-6 in vitro106 . Bemærk, at nedsat aktivering af glucocorticoidreceptor-responsive gener i forbindelse med øget aktivering af gener reguleret af NF-KB har vist sig at være et "fingeraftryk" af virkningerne af kronisk stress i flere undersøgelser, der undersøger en række psykosociale stressorer39,107.

T-celler og modstandsdygtighed overfor depression

Nogle af de mest spændende data vedrørende immunsystemets rolle i depression kommer fra undersøgelser, der viser, at T-celler kan beskytte mod stress og depression hos forsøgsdyr. For eksempel førte adoptivoverførslen af ​​T-celler fra dyr udsat for kronisk social nederlagsspænding til en antidepressiv adfærdsmæssig fænotype hos stress-naive mus, som var forbundet med nedsatte proinflammatoriske cytokiner i serum, et skifte mod en neuroprotektiv M2-fænotype i microglia og øget neurogenese i hippocampus108. Lignende resultater er blevet rapporteret efter akut stress hos mus, hvor effektor-T-celle-migration til choroid plexus som følge af glucocorticoid-induktion af intercellulær adhæsionsmolekyle 1 (ICAM1) -ekspression i choroid plexus var forbundet med reduceret angstlignende adfærd109. Mus med nedsat frigivelse af glucocorticoider som reaktion på stress var angst prone109. Immunisering af angst-tilbøjelige dyr med en CNS-specifik antigen-genoprettet T-cellehandel til hjernen under stress og reverseret angstlignende adfærd i forbindelse med øget neurogenese109. Immunisering med et CNS-specifikt antigen blokerede også stress-induceret depression hos mus110. Mekanismen, hvormed T-celler påvirker modstandsdygtighed, antages at være relateret til deres produktion af IL-4 inden for meningealrummet. Gennem endnu ukarakteriserede veje stimulerer IL-4 derefter astrocytter til at producere BDNF og fremmer også omdannelsen af ​​meningeal-monocytter og makrofager fra en proinflammatorisk M1-fænotype til en mindre inflammatorisk M2-fænotype111. Bevægelsen af ​​T-celler i hele hjernen, herunder meningealrummet, er blevet et område af særlig interesse med den nylige beskrivelse af et hjernelymfesystem, som hidtil ikke var genkendt112. Data indikerer også, at TReg-celler kan have en rolle i at reducere inflammation og understøtte neuronal integritet under stress113. Lignende rapporter har karakteriseret T-celler, der aktiveres ved vagalnervenstimulering til frembringelse af acetylcholin, som kan hæmme NF-KB-aktivering ved binding til α7-underenheden af ​​den nikotiniske acetylcholinreceptor114.

Relevant for depression er det imidlertid vist, at perifer T-cellehandel som reaktion på glucocorticoider er svækket hos patienter med depression, muligvis på grund af glucocorticoidresistens som følge af genetisk medierede (for eksempel FKBP5) eller inflammasomedierede mekanismer rettet mod glucocorticoid receptor46,115. Derudover har inflammatoriske cytokiner og deres signalveje, herunder p38 MAPK, direkte hæmmende virkninger på glucocorticoid receptorfunktionen116. Desuden har patienter med depression vist sig at have forøget antal myeloidafledte suppressorceller fra perifer blod, som hæmmer T-cellefunktion117. Bemærk, at aktivering af NLRP3 inflammasomet fører til øget akkumulering af myeloid-afledte suppressorceller118. Mindsket antal TREG-celler i perifert blod og reducerede koncentrationer af antiinflammatoriske cytokiner i blodet, herunder TGFβ og IL-10, er også blevet rapporteret i depression119. Det ser således ud til, at patienter med depression kan have svækkelser i neuroprotektive og antiinflammatoriske T-celle responser.

Disse fund tyder på, at terapier, der fremmer sådanne T-cellesvar, kan anvendes til patienter med depression. Eksempler indbefatter immuniseringsstrategier (med CNS-antigener som diskuteret ovenfor), som tiltrækker T-celler til hjernen eller indgivelsen af ​​bakterier, såsom Mycobacterium vaccae eller parasitter, der stimulerer TReg-cellesvar eller T-celleproduktion af IL-4 (REFS 14,109,110,120). Faktisk svækkede kolonisering af gravide dæmninger med helminther forøgelsen af ​​hippocampal IL-1β hos neonatale rotter inficeret med bakterier og beskyttede disse dyr fra den efterfølgende udvikling af mikroglial sensibilisering og kognitiv dysfunktion i voksenalderen. Denne virkning var forbundet med forøget ex vivo produktion af IL-4 og nedsat produktion af IL-1β og TNF med miltmakrofager som respons på LPS-stimulering120. Endelig kan vagusnervestimulering anvendes til at inducere antiinflammatorisk acetylcholinproducerende T-celler121. Skønt mange strategier eksisterer for at aktivere antiinflammatoriske T-celle responser, herunder induktion af TReg-celler ved administration af mesenkymale stamceller122, har de fleste af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder bevis på konceptdata i dyremodeller af depression. Ikke desto mindre er den kliniske relevans af disse tilgange endnu ikke bestemt ved randomiserede kliniske forsøg hos patienter med depression.

Oversættelsesmæssige overvejelser

Vores stigende forståelse af, hvordan inflammatoriske processer bidrager til depression kombineret med den voksende frustration over manglen på opdagelse af nye antidepressiva, har stimuleret interessen for muligheden for, at forskellige klasser af antiinflammatoriske lægemidler eller andre antiinflammatoriske strategier (som diskuteret ovenfor) kan have løfte som nye 'all-purpose' antidepressiva. Desværre ser det ud til, at antiinflammatoriske midler kun kan demonstrere effektiv antidepressiv aktivitet i undergrupper af patienter, der viser tegn på øget perifer inflammation, for eksempel individer med medicinske tilstande inklusive slidgigt og psoriasis, der er karakteriseret ved øgede niveauer af perifer inflammation og patienter med depression med øgede inflammatoriske markører29,30. Desuden kan antiinflammatoriske behandlinger hos patienter med depression, der ikke viser forhøjede perifere niveauer af inflammation, faktisk forringe placebo-reaktioner, der bidrager til effektiviteten af ​​alle kendte antidepressive modaliteter123. I den eneste undersøgelse, der hidtil er undersøgt den antidepressive virkning af en cytokinantagonist hos medicinsk raske voksne med behandlingsresistent depression, afslørede post hoc-analyse et dosis-respons-forhold mellem baseline-niveauer af perifer inflammation og efterfølgende antidepressivt respons på TNF-hæmmeren infliximab30. Hos patienter med CRP-koncentrationer ved baseline på ≥5 mg L − 1 overgik infliximab placebo med en effektstørrelse svarende til den, der blev observeret i studier af standard antidepressiva. Patienter med CRP> 3 mg L − 1, standardafskæringen for høj betændelse, udviste også adskillelse fra placebo. Det skal bemærkes, at sidstnævnte fund sammen med data, der viser relevansen af ​​en CRP> 3 mg L − 1 for ændrede belønningskredsløb og glutamatmetabolisme i depression såvel som forudsigelsen af ​​efterfølgende depressive episoder (beskrevet ovenfor) passer godt sammen med andre sygdomme, hvor en CRP> 3 mg L − 1 er relevant for forudsigelse og patologi inklusive hjerte-kar-sygdomme og diabetes. Disse data antyder, at afskæringen for høj betændelse ved depression kan være i overensstemmelse med andre lidelser (BOX 2). Det er imidlertid vigtigt, at blokering af TNF med infliximab hos patienter med lavere niveauer af inflammation faktisk nedsatte placebo-responset30, hvilket antyder, at antiinflammatoriske behandlinger hos patienter uden inflammation kan være skadelige, hvilket understreger den voksende erkendelse af, at immunsystemet har en vigtig rolle i flere processer, der er centrale for neuronal integritet.

Retningslinjer for antiinflammatoriske kliniske forsøg i depression

Baseret på dyr og human litteratur om virkningerne af cytokiner i hjernen, kan følgende retningslinjer informere kliniske forsøg designet til at teste cytokinhypotesen for depression.

  • Inflammation forekommer kun i undergrupper af patienter med depression30. Kliniske forsøg skal berige for patientpopulationer med tegn på øget betændelse, især dem, der er identificeret med et C-reaktivt protein (CRP)> 3 mg L − 1, som har vist sig at karakterisere patienter med depression med ændret belønningskredsløb og øget basalganglierglutamat såvel som dem, der har vist et svar på anti-cytokinbehandling30,84,95.
  • Antiinflammatoriske lægemidler kan skade patienter uden øget inflammation. Inflammatoriske cytokiner og det medfødte immunrespons har pivotale roller i synaptisk plasticitet, neurogenese, langsigtet potentiering (som er en grundlæggende proces i læring og hukommelse) og muligvis antidepressiv respons123,128.
  • Primær adfærdsmæssige udfald variabler bør omfatte foranstaltninger af anhedonia og angst. Neuroimaging undersøgelser kombineret med undersøgelser, der administrerer en række inflammatoriske stimuli, herunder inflammatorisk cytokin interferon-a, endotoxin og tyfus vaccination, har afsløret, at inflammation målretter neurokredsløb i hjernen, der regulerer motivation og belønning samt angst, ophidselse og alarm35. Derudover har disse symptomer vist sig at reagere på anti-cytokinbehandling i begrænsede studier.
  • Lægemidler, der specifikt målretter inflammatoriske cytokiner og / eller deres signalveje, foretrækkes. De fleste kliniske undersøgelser hidtil har brugt antiinflammatoriske lægemidler (ikke-steroide antiinflammatoriske midler og minocyclin, et tetracyclin antibiotikum), der har adskillige off-target-effekter, der gør de eksisterende data relevante for at teste cytokinhypotesen for depression vanskelig at fortolke31 .
  • Målinddragelse skal etableres i periferien og i sidste ende hjernen. Protein- og genekspression markører for inflammation i perifert blod kan tjene som relevante proxier for inflammation i brain129, specielt givet beviser for handel med aktiverede perifere immunceller til hjernen i stress-inducerede dyremodeller af depression. Relevante terapeutiske indgreb bør reducere perifere inflammatoriske markører i samspil med forbedring af specifikke depressive symptomer. Translocator-protein-neuroimagerende ligander kan i sidste ende fungere som direkte målinger af neuroinflammation og dets inhibering ved antiinflammatoriske terapier i fremtidige kliniske forsøg61.

Vi konkluderer med at tilbyde det afbalancerede perspektiv, at antiinflammatoriske terapier sandsynligvis ikke er all-purpose antidepressiva. Måske tænker vi kun på standard antidepressiva som all-purpose agenter, fordi vi aldrig har haft succes med at udvikle prædiktive biomarkører, der pålideligt vil informere os om, hvem der vil reagere på en given agent. I så fald ser vi disse agenter som all-purpose, ikke fordi det er sandt, men ud af håb og uvidenhed. Således er det i stedet for at være en negativ, måske at konstateringen af, at baseline inflammatoriske biomarkører som CRP kan forudsige efterfølgende symptomatisk reaktion på antiinflammatoriske strategier, faktisk være den mest positive udvikling hidtil i vores forsøg på at forstå, hvordan immunsystemet kan være udnyttet til at forbedre behandlingen af ​​depression.

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Dr. Alex Jimenez's Insight

Når du får en forkølelse, udløses visse symptomer ved inflammatoriske markører frigivet som følge af sygdom. Mens nysing, hoste og ondt i halsen tjener som de mest "oplagte" tegn, kan du være syg, hvad der virkelig holder dig i seng, når du er forkølet, er den medfølgende træthed, uopmærksomhed, tab af appetit, ændring i søvnmønster, øget opfattelse af smerte og apatisk tilbagetrækning. Disse symptomer ligner det store antal symptomer, der definerer depression. Mange forskningsundersøgelser har vist, at depression kan opstå på grund af et inflammatorisk respons på sygdom, ligesom i tilfælde af forkølelse. Forbindelsen mellem betændelse og depression er længe blevet hævdet blandt sundhedspersonale og forskere, hvor nye beviser kunne åbne dørene for yderligere behandlingsmetoder, som kunne hjælpe med bedre at håndtere dette problem med forværring.

Konklusion

I forfædretiden gav integrationen af ​​inflammatoriske reaktioner og adfærd af undgåelse og alarm en evolutionær fordel ved styring af den mikrobielle verden. I mangel af den tidsbegrænsende indflydelse af kommensale organismer, der var overflod i miljøer, hvor mennesker udviklede sig, er den inflammatoriske forstyrrelse af den menneskelige art i den civiliserede verden i stigende grad involveret i den komplekse verden af ​​psykosociale interaktioner og det uundgåelige stress, det giver anledning til. Som reaktion på disse sterile fornærmelser med aktivering af inflammatorisk og mobilisering af myeloidceller til hjernen påvirker den resulterende frigivelse af inflammatoriske cytokiner neurotransmittere og neurokredsløb for at føre til adfærd, der er dårligt egnet til at fungere i det moderne samfund. Denne uundgåelighed af vores evolutionære fortid er tydelig i de høje depressionsgrader, der ses i samfundet i dag. Der er også en stigende anerkendelse af mekanismer af modstandsdygtighed, der stammer fra vores nye forståelse af de neuroprotektive virkninger af en række T-celle responser, der spænder fra effektor-T-celler, der producerer IL-4 til TREG-celler med antiinflammatoriske egenskaber. En bedre forståelse af disse neuroprotektive veje og de inflammatoriske mekanismer - fra inflammatorisk aktivering til cellehandel til hjernen - som virker hos patienter med depression, kan føre til udvikling af nye anti-depressive terapier.

For ordliste og fodnoter besøg: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Forståelse af phytocannabinoiderne

Opdagelsen af ​​kroppens endokannabinoide system eller ECS i 1980'erne gav forskerne et helt nyt syn på kemikalierne i marihuana og hamp, der tidligere var blevet identificeret 40 år tidligere, herunder hvordan disse kemikalier interagerede med og virkede på et fremherskende reguleringssystem i den menneskelige krop. Titlen på disse kemikalier var phytocannabinoider, hvilket betyder "phyto" til planteliv. Over 80 phytocannabinoider er identificeret i marihuana og hamp. Den psykoaktive phytocannabinoid i marijuana, tetrahydrocannabinol eller THC repræsenterer kun en af ​​mange phytocannabinoider, som nu studeres i vid udstrækning for sine mange sundhedsmæssige fordele. Jo mere videnskab lærer om ECS 'vidtrækkende virkninger ved at opmuntre hjernens sundhed, forbedre immunforsvaret, holde et sundt inflammatorisk respons, og for at fremme GI-sundhed, frugtbarhed, knogleresundhed og meget mere, jo mere interesse er der ved at lokalisere disse phytocannabinoider i naturen og lære, hvordan de påvirker menneskers sundhed. På grund af denne udbredte interesse er phytocannabinoider blevet identificeret i mange planter uden for cannabisarterne; for eksempel planter som krystal, sort peber, echinacea, ginseng, broccoli og gulerødder, alle indeholder phytocannabinoids.

Phytocannabinoids i Hamp

Selvom de fleste mennesker nu har hørt om cannabadiol (CBD), er det kun en del af bestanddelene i hamp, der interagerer med ECS. To andre bemærkelsesværdige phytocannabinoider omfatter:

Cannabichromene (CBC)

CBC blev først analyseret i 1980'erne, da det blev fundet at modulere en normal inflammatorisk respons i en rotte model. Mere nylig har CBC vist sig at fremme hjernens sundhed, hudens sundhed og bevare normal bevægelighed i fordøjelseskanalen.

Cannabigerol (CBG)

CBG har i stigende grad studeret for sin evne til at understøtte nervesystemets sundhed. CBG har flere roller fra ECS, såsom at hæmme genoptagelse af anandamid, et yderst gavnligt endocannabinoid, som vi laver inden for vores egne kroppe. CBG kan også yde hjælp til immunfunktion, hud sundhed og en positiv disposition. CBG findes typisk i meget højere koncentrationer i industriel hamp end i marihuana.

Phytocannabinoider i andre afgrøder

Der er også igangværende forskning i at opdage phytocannabionider i mange andre planter. Nogle af dem omfatter:

Beta-Caryophylen (BCP)

Selv om BCP er placeret fra blomster og blade af hamp, da bare hampstænglen bruges i kosttilskud, er selv BCP-indholdet tabt. Men BCP er indeholdt i mange andre planter, som fedter og sort peber. BCP binder sig til CB2 cannabinoidreceptoren i kroppen, og ved at gøre det hjælper det med at opretholde en sund inflammatorisk reaktion og fremmer det generelle helbred i fordøjelseskanalen, huden og leversygdommen.

Diindolylmethane (DIM)

DIM er en sammensætning, vi skaber i vores kroppe, når vi spiser korsfarlige grøntsager som broccoli, blomkål, kål og brusselspirer. DIM er også et let tilgængeligt kosttilskud. Meget ligesom beta-caryophyllen binder DIM til CB2 cannabinoid receptoren. Da immunsystemet er rigeligt med CB2 receptorer, kan dette tydeliggøre de immunforsvarende sundhedsmæssige fordele ved fødevarerne.

alkylamider

Liggende i den velkendte urt Echinacea tegner alkylamider også interesse for deres rolle i ECS. Disse unikke forbindelser virker på CB2 cannabinoidreceptoren for at regulere cytokinesyntese og også for at understøtte immunfunktion. Denne aktivitet hjælper sandsynligvis med at afklare nogle af de fælles anvendelser af Echinacea.

falcarinol

Fundet i gulerødder, selleri, persille og Panax ginseng, er denne interessante forbindelse måske ikke et behov for at røre ved. Falcarinol binder sig til CB1 cannabinoidreceptoren, som også har den omvendte virkning af anandamid, at cannabinoiden, som vores kroppe gør, binder til receptoren. På grund af denne tendens kan falcarinol forårsage en allergisk hudreaktion, der betragtes, fordi den forhindrer vores helt egen ECS mod at modulere lokal inflammation.

Yangonin

Denne phytocannabinoid, der findes fra Kava planten (Piper methysticum), binder til CB1 cannabinoid receptorer og virker også på GABA receptorer i nervesystemet. Selv om yangonin ser ud til at fremme afslapning og modulere respons på stress, kan det også være dårligt for leveren.

Forståelse af endocannabinoid systemet vokser hurtigt. Da denne viden stiger, vil videnskaben fortsætte med at finde flere phytocannabinoider i planter og fødevarer, der er nyttige til at støtte sundhed på mange måder.

Afslutningsvis mange forskningsundersøgelser har fundet en forbindelse mellem inflammatoriske veje og neurokredsløb i hjernen, som kan føre til en række adfærdsmæssige reaktioner, såsom undgåelse og alarm, men voksende beviser har vist, at kronisk betændelse kan føre til depression. Depression er en svækkende lidelse, der udgør en af ​​de største årsager til handicap verden over. Ovenstående artikel beskriver sammenhængen mellem betændelse og depression. Ny indsigt i resultaterne af forskningsundersøgelserne kunne åbne mulighederne for nye behandlinger til behandling af depression blandt andre tilknyttede sundhedsmæssige problemer. Desuden kan forståelse af phytocannabinoids rolle i menneskekroppen fungere som en anden behandlingsmetode for inflammation forbundet med depression. Information der henvises til fra National Center for Biotechnology Information (NCBI). Omfanget af vores information er begrænset til kiropraktik såvel som til rygskader og tilstande. For at diskutere emnet, er du velkommen til at spørge Dr. Jimenez eller kontakte os på 915-850-0900 .

Kurateret af Dr. Alex Jimenez

 

1. Global Sygdomsbørsteundersøgelse 2013-samarbejdspartnere. Global, regional og national forekomst, prævalens og år levede med invaliditet for 301 akutte og kroniske sygdomme og skader i 188-lande, 1990-2013: en systematisk analyse for Global Study of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386: 743-800. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Rush AJ, et al. Akutte og længerevarende resultater hos deprimerede ambulante patienter, der kræver et eller flere behandlingsstrin: en STAR * D-rapport. Am J Psykiatri. 2006; 163: 1905-1917. [PubMed]
3. Tempo TW, et al. Øget stress-induceret inflammatorisk respons hos mandlige patienter med større depression og forøget tidlig livsstil. Am J Psykiatri. 2006; 163: 1630-1633. [PubMed]
4. Bierhaus A, et al. En mekanisme, der omdanner psykosocial stress til mononukleær celleaktivering. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 1920-1925. Denne undersøgelse er en af ​​de første demonstrationer om, at en psykologisk stressor kunne aktivere grundlæggende inflammatoriske signalveje (det vil sige NF-KB) i humane perifere blodmononukleære celler. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Aschbacher K et al. Vedligeholdelse af et positivt syn under akut stress beskytter mod pro-inflammatorisk reaktivitet og fremtidige depressive symptomer. Brain Behav Immun. 2012; 26: 346-352. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Raison CL, Miller AH. Den evolutionære betydning af depression i patogen værtsforsvar (PATHOS-D) Molpsykiatri. 2013; 18: 15-37. Denne teoretiske afhandling foreslår, at depression i stedet for at være et maladaptivt svar på den psykosociale udfordring er udvæksten af ​​en evolutionær fordel, der frembringes af en krydsning mellem immunsystemet og hjernen for at overleve forfædre udfordringer fra patogener og rovdyr. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Watson PJ, Andrews PW. Mod en revideret evolutionær adaptationistisk analyse af depression: den sociale navigationshypotese. J påvirker disord. 2002; 72: 1-14. [PubMed]
8. Kinney DK, Tanaka M. En evolutionær hypotese af depression og dens symptomer, adaptiv værdi og risikofaktorer. J Nerv Ment Dis. 2009; 197: 561-567. [PubMed]
9. Slavich GM, Irwin MR. Fra stress til betændelse og stor depressiv lidelse: En social signaltransduktionsteori om depression. Psychol Bull. 2014; 140: 774-815. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Seedat S et al. Grænseoverskridende foreninger mellem køn og psykiske lidelser i Verdensundhedsorganisationens verdensundersøgelser om mental sundhed. Arch Gen Psykiatri. 2009; 66: 785-795. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Moieni M et al. Kønsmæssige forskelle i depressive og socioemotionelle reaktioner på en inflammatorisk udfordring: konsekvenser for kønsforskelle i depression. Neuropsychopharmacology. 2015; 40: 1709-1716. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Udina M et al. Interferon-induceret depression i kronisk hepatitis C: en systematisk gennemgang og meta-analyse. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1128-1138. [PubMed]
13. Raison CL, Lowry CA, Rook GA. Betændelse, sanitet og forstyrrelse: tab af kontakt med coevolved, tolerogene mikroorganismer og patofysiologi og behandling af større depression. Arch Gen Psykiatri. 2010; 67: 1211-1224. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Rook GA, Lowry CA, Raison CL. Hygiejne og andre tidlige barndomspåvirkninger på den efterfølgende funktion af immunsystemet. Brain Res. 2015; 1617: 47-62. [PubMed]
15. Yirmiya R, et al. Sygdom, cytokiner og depression. Ann NY Acad Sci. 2000; 917: 478-487. [PubMed]
16. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation og dets utilfredshed: cytokines rolle i patofysiologien af ​​større depression. Biolpsykiatri. 2009; 65: 732-741. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Maes M. Major depression og aktivering af det inflammatoriske responssystem. Adv Exp Med Biol. 1999; 461: 25-46. [PubMed]
18. Brambilla P et al. Øget M1 / nedsat M2 signatur og tegn på Th1 / Th2 skift hos kroniske patienter med bipolar lidelse, men ikke hos dem med skizofreni. Transl Psychiatry. 2014; 4: e406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Drago A, Crisafulli C, Calabro M, Serretti A. Enrichment pathway analyse. Den inflammatoriske genetiske baggrund i bipolar lidelse. J påvirker disord. 2015; 179: 88-94. [PubMed]
20. Mostafavi S et al. Type I-interferon-signalegener ved tilbagevendende major depression: Forøget ekspression detekteret ved helblod-RNA-sekventering. Mol Psykiatri. 2013; 19: 1267-1274. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Maes M. Bevis for et immunrespons i større depression: en gennemgang og hypotese. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995; 19: 11-38. I modsætning til tidligere teorier, der primært fokuserede på reducerede T-celle responser på mitogene stimuli, er dette et af de første papirer, der tyder på, at et aktiveret immunsystem kan have en rolle i etætien af ​​depression. [PubMed]
22. Bufalino C, Hepgul N, Aguglia E, Pariante CM. Immungenernes rolle i forbindelse mellem depression og inflammation: en gennemgang af nyere kliniske undersøgelser. Brain Behav Immun. 2012; 31: 31-47. [PubMed]
23. Capuron L et al. Neurobehaviorale virkninger af interferon-α hos kræftpatienter: Fænomenologi og paroxetinresponsivitet af symptomdimensioner. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 643-652. [PubMed]
24. Reichenberg A, et al. Cytokin-associerede følelsesmæssige og kognitive forstyrrelser hos mennesker. Arch Gen Psykiatri. 2001; 58: 445-452. [PubMed]
25. Bonaccorso S et al. Øgede depressive bedømmelser hos patienter med hepatitis C, der modtager interferon-a-baseret immunterapi, er relateret til interferon-a-inducerede ændringer i det serotonergiske system. J Clin Psychopharmacol. 2002; 22: 86-90. [PubMed]
26. Harrison NA, et al. Inflammation forårsager humørsvingninger gennem ændringer i subgenuel cingulataktivitet og mesolimbisk tilslutning. Biolpsykiatri. 2009; 66: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
27. Tyring S et al. Etanercept og kliniske resultater, træthed og depression i psoriasis: dobbeltblind placebokontrolleret randomiseret fase III forsøg. Lancet. 2006; 367: 29-35. [PubMed]
28. Abbott R et al. Tumor nekrose faktor-a hæmmerapi i kronisk fysisk sygdom: en systematisk gennemgang og meta-analyse af effekten på depression og angst. J Psychosom Res. 2015; 79: 175-84. [PubMed]
29. Kohler O et al. Effekt af antiinflammatorisk behandling på depression, depressive symptomer og bivirkninger: en systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kliniske forsøg. JAMA Psykiatri. 2014; 71: 1381-1391. [PubMed]
30. Raison CL, et al. En randomiseret, kontrolleret undersøgelse af tumornekrosefaktorantagonisten infliximab til behandlingsresistent depression: rollen af ​​inflammatoriske biomarkører i baseline. JAMA Psykiatri. 2013; 70: 31-41. Denne rapport beskriver resultaterne af den første dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelse af et monoklonalt antistof mod TNF til behandling af større depression, hvilket indikerer, at kun patienter med depression, der har et højt niveau af inflammation, responderer på cytokinantagonisme. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Miller AH, Raison CL. Er antiinflammatoriske terapier levedygtige behandlinger for psykiatriske lidelser ?: Hvor gummi møder vejen. JAMA Psykiatri. 2015; 72: 527-528. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Michopoulos V et al. Forening af CRP genetisk variation og CRP niveau med forhøjede PTSD symptomer og fysiologiske reaktioner i en civilbefolkning med højt niveau af traume. Am J Psykiatri. 2015; 172: 353-362. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Fernandes BS, et al. C-reaktivt protein er forøget i skizofreni, men ændres ikke af antipsykotika: meta-analyse og implikationer. Mol Psykiatri. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.87. [PubMed]
34. Morris SE, Cuthbert BN. Forskningsdomæne Kriterier: Kognitive systemer, neurale kredsløb og dimensioner af adfærd. Dialoger Clin Neurosci. 2012; 14: 29-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Cytokinmål i hjernen: påvirkning af neurotransmittere og neurokredsløb. Depress angst. 2013; 30: 297-306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Cattaneo A, et al. Kandidatgenes ekspressionsprofil i forbindelse med antidepressiva respons i GENDEP-studiet: Differentiering mellem baseline 'forudsigere' og langsgående 'mål' Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 377-385. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Eurelings LS, Richard E, Eikelenboom P, van Gool, WA, Moll van Charante EP. Lavgradig inflammation skelner mellem symptomer på apati og depression hos lokalsamfund hos ældre personer. Int Psychogeriatr. 2015; 27: 639-647. [PubMed]
38. Pearson TA, et al. Markører for betændelse og hjerte-kar-sygdom: Anvendelse til klinisk og folkesundhedspraksis: En erklæring for sundhedspersonale fra Centers for Disease Control and Prevention og American Heart Association. Cirkulation. 2003; 107: 499-511. [PubMed]
39. Irwin MR, Cole SW. Gensidig regulering af de neurale og medfødte immunsystemer. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 625-632. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Iwata M, Ota KT, Duman RS. Det inflammatoriske: Stier, der forbinder psykologisk stress, depression og systemiske sygdomme. Brain Behav Immun. 2013; 31: 105-114. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Strowig T, Henao-Mejia J, Elinav E, Flavell R. Inflammasomer i sundhed og sygdom. Natur. 2012; 481: 278-286. [PubMed]
42. Fleshner M. Stress-fremkaldt steril inflammation, fareassocierede molekylære mønstre (DAMP'er), mikrobielle associerede molekylære mønstre (MAMP'er) og inflammatoriske. Brain Behav Immun. 2013; 27: 1-7. [PubMed]
43. Cox SS, et al. Adrenerge og glucocorticoid modulering af den sterile inflammatoriske respons. Brain Behav Immun. 2014; 36: 183-192. [PubMed]
44. Pan Y, Chen XY, Zhang QY, Kong LD. Microglial NLRP3 inflammatorisk aktivering medierer IL-1β-relateret inflammation i præfrontal cortex af depressive rotter. Brain Behav Immun. 2014; 41: 90-100. [PubMed]
45. Zhang Y, et al. NLRP3 inflammatorisk medierer kronisk mild stress-induceret depression hos mus via neuroinflammation. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 pii: pyv006. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Paugh SW et al. NALP3-inflammatorisk opregulering og CASP1-spaltning af glucocorticoidreceptoren forårsager glucocorticoidresistens i leukæmiceller. Nat Genet. 2015; 47: 607-614. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatorisk virkning af glukokortikoider - nye mekanismer til gamle lægemidler. N Engl J Med. 2005; 353: 1711-1723. [PubMed]
48. Raison CL, Miller AH. Når ikke nok er for meget: rollen for utilstrækkelig glucocorticoid-signalering i patofysiologien af ​​stressrelaterede lidelser. Am J Psykiatri. 2003; 160: 1554-1565. [PubMed]
49. Tempo TW, Hu F, Miller AH. Cytokin-virkninger på glucocorticoid receptorfunktion: relevans for glucocorticoidresistens og patofysiologi og behandling af større depression. Brain Behav Immun. 2007; 21: 9-19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Alcocer-Gomez E, et al. NLRP3 inflammasom aktiveres i mononukleære blodlegemer fra patienter med stor depressiv lidelse. Brain Behav Immun. 2014; 36: 111-117. Dette papir giver den første indikation af, at aktivering af inflammasomet kan bidrage til forhøjede niveauer af inflammatoriske cytokiner, såsom IL-1β og IL-18 i større depression, i overensstemmelse med undersøgelser i laboratorie dyremodeller af depression, der viste, at hæmning af NLRP3 kan blokere udvikling af stress-induceret depressiv-lignende adfærd. [PubMed]
51. Stertz L et al. Skadesassocierede molekylære mønstre og immunaktivering i bipolar lidelse. Acta Psychiatr Scand. 2015; 132: 211-217. [PubMed]
52. Rawdin BJ et al. Dysreguleret forhold mellem inflammation og oxidativ stress i større depression. Brain Behav Immun. 2013; 31: 143-152. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. En gennemgang af de oxidative og nitrosative stress (O&NS) veje i svær depression og deres mulige bidrag til de (neuro) degenerative processer i denne sygdom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 676-692. [PubMed]
54. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gutmikrober og hjernen: paradigmeskifte i neurovidenskab. J Neurosci. 2014; 34: 15490-15496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Maslanik T et al. Commensale bakterier og MAMP'er er nødvendige for stress-inducerede stigninger i IL-1β og IL-18, men ikke IL-6, IL-10 eller MCP-1. PLoS ONE. 2012; 7: e50636. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Lyte M, Vulchanova L, Brown DR. Stress på tarmoverfladen: catecholaminer og slimhinde-bakterieinteraktioner. Cell Væv Res. 2011; 343: 23-32. [PubMed]
57. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW. Øget excitotoksicitet og neuroinflammatoriske markører i postmortem frontal cortex fra bipolar lidelse patienter. Mol Psykiatri. 2010; 15: 384-392. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Steiner J et al. Immunologiske aspekter i selvmords neurobiologi: Forhøjet mikroglidstæthed i skizofreni og depression er forbundet med selvmord. J Psykiatr Res. 2008; 42: 151-157. [PubMed]
59. Torres-Platas SG, Cruceanu C, Chen GG, Turecki G, Mechawar N. Bevis for øget mikroglial priming og makrofag rekruttering i dorsal anterior cingulat hvidt stof af deprimerede selvmord. Brain Behav Immun. 2014; 42: 50-59. Denne undersøgelse giver nogle af de mest overbevisende beviser for, at neuroinflammation forekommer i større depression ved at demonstrere, at monocytter transporterer til hjernen hos patienter med depressive symptomer og påtager sig en perivaskulær lokalisering i forbindelse med kemoattraktantmolekyler som CCL2, som har vist sig at tiltrække monocytter til hjernen i dyremodeller af stress. [PubMed]
60. Nagy C, et al. Astrocytiske abnormiteter og globale DNA-methyleringsmønstre i depression og selvmord. Mol Psykiatri. 2015; 20: 320-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Setiawan E, et al. Rollen af ​​translokatorproteintætheden, en markør for neuroinflammation, i hjernen under større depressive episoder. JAMA Psykiatri. 2015; 72: 268-275. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Hannestad J et al. Neuroinflammationsmarkør-translokatorproteinet hæves ikke hos personer med mild til moderat depression: en [11C] PBR28 PET-undersøgelse. Brain Behav Immun. 2013; 33: 131-138. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Sandiego CM, et al. Imaging robust mikroglialaktivering efter lipopolysaccharidadministration hos mennesker med PET. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112: 12468-12473. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Quan N, Banks WA. Brain-immune kommunikationsveje. Brain Behav Immun. 2007; 21: 727-735. [PubMed]
65. D'Mello C, Le T, Swain MG. Cerebral microglia rekrutterer monocytter i hjernen som reaktion på tumor nekrose faktor-a signalering under perifer organ inflammation. J Neurosci. 2009; 29: 2089-2102. [PubMed]
66. Hennessy E, Griffin EW, Cunningham C. Astrocytes er primet ved kronisk neurodegenerering for at producere overdrevne kemokin- og celleinfiltrationsresponser til akut stimulation med cytokinerne IL-1β og TNF-a J Neurosci. 2015; 35: 8411-8422. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Wohleb ES, et al. β-adrenerge receptorantagonisme forhindrer angstlignende adfærd og mikroglialreaktivitet induceret af gentagne sociale nederlag. J Neurosci. 2011; 31: 6277-6288. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Wohleb ES, Powell ND, Godbout JP, Sheridan JF. Stressinduceret rekruttering af knoglemarvafledte monocytter til hjernen fremmer angstlignende adfærd. J Neurosci. 2013; 33: 13820-13833. Referencer 67 og 68 præsenterer en række eksperimenter, der viser en cellulær vej, hvorved cytokinesignaler kan overføres til hjernen via menneskehandel af monocytter fra knoglemarv til hjerneparenchyma, en proces medieret af catecholaminer og CCL2. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Krugel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H. Antidepressive virkninger af TNF-a-blokade i en dyremodel af depression. J Psykiatr Res. 2013; 47: 611-616. [PubMed]
70. Arends S et al. Baseline forudsigere af respons og seponering af tumor nekrosefaktor-a-blokeringsterapi i ankyloserende spondylitis: et prospektivt longitudinalt observations-kohortstudie. Arthritis Res Ther. 2011; 13: R94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Gillespie CF, Garlow SJ, Binder EB, Schatzberg AF, Nemeroff CB. I: lærebog om psykopharmacology Schatzberg AF, Nemeroff CB, redaktører. Amerika Psykiatrisk Udgivelse; 2009. pp. 903-944.
72. Zhu CB, et al. Interleukin-1-receptoraktivering ved systemisk lipopolysaccharid inducerer adfærdsmæssig fortvivlelse forbundet med MAPK-regulering af CNS serotonintransportører. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 2510-2520. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Neurauter G, et al. Kronisk immunstimulering korrelerer med nedsat phenylalaninomsætning. Curr Drug Metab. 2008; 9: 622-627. [PubMed]
74. Felger JC, et al. Tyrosinmetabolisme under interferon-a-administration: Forening med træthed og CSF-dopaminkoncentrationer. Brain Behav Immun. 2013; 31: 153-160. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Maes M, Leonard BE, Myint AM, Kubera M, Verkerk R. Den nye '5-HT' hypotesen for depression: celle-medieret immunaktivering inducerer indolamin 2,3-dioxygenase, hvilket fører til lavere plasma tryptophan og en øget syntese af skadelig tryptophan katabolitter (TRYCAT'er), der begge bidrager til depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 702-721. [PubMed]
76. Raison CL, et al. CSF koncentrationer af hjernetryptophan og kynureniner under immunstimulering med IFN-a: forhold til CNS immunrespons og depression. Mol Psykiatri. 2010; 15: 393-403. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Steiner J et al. Alvorlig depression er forbundet med øget mikroglialkinolinsyre i subregioner af den anterior cingulære gyrus: Bevis for en immunmoduleret glutamatergisk neurotransmission? J Neuroinflamm. 2011; 8: 94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
78. Tavares RG, et al. Quinolinsyre stimulerer synaptosomal glutamatfrigivelse og hæmmer glutamatoptagelse i astrocytter. Neurochem Int. 2002; 40: 621-627. [PubMed]
79. Tilleux S, Hermans E. Neuroinflammation og regulering af glialglutamatoptagelse i neurologiske lidelser. J Neurosci Res. 2007; 85: 2059-2070. [PubMed]
80. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Ekstrasynaptiske NMDAR'er modsætter sig synaptiske NMDAR'er ved at udløse CREB shut-off og celledødsstier. Nat Neurosci. 2002; 5: 405-414. [PubMed]
81. Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler NJ, Duman RS. Kernefaktor-KB er en kritisk mediator af stresshæmmet neurogenese og depressiv adfærd. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 2669-2674. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Goshen I, et al. Brain interleukin-1 medierer kronisk stress-induceret depression hos mus via adrenokortisk aktivering og hippocampal neurogenese-undertrykkelse. Mol Psykiatri. 2008; 13: 717-728. [PubMed]
83. Haroon E, et al. IFN-a-induceret cortisk og subkortisk glutamatændringer vurderes ved magnetisk resonansspektroskopi. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 1777-1785. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Haroon E, et al. Konceptuel konvergens: Forøget inflammation er forbundet med øget basal ganglia glutamat hos patienter med større depression. Mol Psykiatri. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.206. [PMC gratis artikel] [PubMed]
85. Walker AK, et al. NMDA-receptorblokkering med ketamin ophæver lipopolysaccharid-induceret depressiv-lignende adfærd i C57BL / 6J-mus. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1609-1616. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. O'Connor JC, et al. Lipopolysaccharid-induceret depressiv lignende adfærd er medieret af indoleamin 2,3-dioxygenaseaktivering i mus. Mol Psykiatri. 2009; 14: 511-522. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Duman RS, Monteggia LM. En neurotrofisk model for stressrelaterede humørsygdomme. Biolpsykiatri. 2006; 59: 1116-1127. [PubMed]
88. Hodes GE, et al. Individuelle forskelle i det perifere immunsystem fremmer modstandskraft i forhold til modtagelighed for social stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111: 16136-16141. Dette dokument giver overbevisende beviser i laboratoriedyr, at individuelle forskelle i adfærdsmæssigt svar på en social stressor medieres af individuelle forskelle i produktionen af ​​det inflammatoriske cytokin IL-6, hvilket tyder på, at genetiske og / eller miljømæssige faktorer, der regulerer inflammatoriske responser, kan bestemme stress -induseret depressiv-lignende adfærd. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Capuron L et al. Dopaminerge mekanismer med reducerede basalganglia-reaktioner på hedonisk belønning under interferon-a-indgivelse. Arch Gen Psykiatri. 2012; 69: 1044-1053. Ved hjælp af multimodal neuroimaging tilvejebringer denne rapport en integration af virkningen af ​​inflammatoriske cytokiner på belønningsveje og dopaminmetabolisme i de basale ganglier, der fører til ændringer i adfærd relevant for motivation og i sidste ende anhedonia - et kerne symptom på depression. [PMC gratis artikel] [PubMed]
90. Eisenberger NI, et al. Inflammationsinduceret anhedonia: endotoxin reducerer ventrale striatumresponser til belønning. Biolpsykiatri. 2010; 68: 748-754. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Felger JC, et al. Kronisk interferon-a reducerer dopamin 2 receptorbindende og striatal dopaminfrigivelse i forbindelse med anhedonia-lignende adfærd hos nonhuman primater. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2179-2187. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Dowell NG, et al. Akutte ændringer i striatal mikrostruktur forudser udviklingen af ​​interferon-a induceret træthed. Biolpsykiatri. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.015. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Harrison NA, Cercignani M, Voon V, Critchley HD. Virkninger af inflammation på hippocampus og substantia nigra reagerer på nyhed hos raske menneskelige deltagere. Neuropsychopharmacology. 2015; 40: 831-838. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Harrison NA, et al. En neuro-beregningsmæssig redegørelse for, hvordan inflammation øger følsomheden over for straf mod belønninger. Biolpsykiatri. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.018. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Felger JC, et al. Betændelse er forbundet med nedsat funktionel forbindelse inden for corticostriatal belønning kredsløb i depression. Mol Psykiatri. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.168. Denne neuroimaging undersøgelse er den første til at påvise, at virkningen af ​​immune stimuli (for eksempel IFNα, tyfus vaccination og endotoxin) på hjernen hos ellers ikke-deprimerede individer udvides til patienter med depression, hvis øget inflammation viste sig at reducere funktionel forbindelse i belønningsrelateret neurokredsløb, der fører til anhedonia, et kerne symptom på depression. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Harrison NA, et al. Neural oprindelse af menneskelig sygdom i interceptive reaktioner på inflammation. Biolpsykiatri. 2009; 66: 415-422. [PMC gratis artikel] [PubMed]
97. Slavich GM, Way BM, Eisenberger NI, Taylor SE. Neural følsomhed over for social afvisning er forbundet med inflammatoriske reaktioner på social stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 14817-14822. Dette manuskript giver en af ​​de første og mest detaljerede beskrivelser af forholdet mellem stressinduceret aktivering af inflammatoriske responser og følsomhed over for en psykosocial stressor, der identificerer nøglehjerneområder som dACC som et mål for cytokiner, hvilket fører til angst, ophidselse og alarm . [PMC gratis artikel] [PubMed]
98. Eisenberger NI, Lieberman MD. Hvorfor afvisning gør ondt: et fælles neuralt alarmsystem til fysisk og social smerte. Trends Cogn Sci. 2004; 8: 294-300. [PubMed]
99. Muscatell KA, et al. Større amygdala-aktivitet og dorsomedial prefrontal-amygdala-kobling er forbundet med forøget inflammatorisk respons på stress. Brain Behav Immun. 2015; 43: 46-53. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. Gimeno D et al. Forbindelser af C-reaktivt protein og interleukin-6 med kognitive symptomer på depression: 12-års opfølgning af Whitehall II-studiet. Psychol Med. 2009; 39: 413-423. [PMC gratis artikel] [PubMed]
101. Au B, Smith KJ, Gariepy G, Schmitz N. De langsgående associationer mellem C-reaktivt protein og depressive symptomer: Bevis fra den engelske longitudinale undersøgelse af aldring (ELSA) Int J Geriatr Psychiatry. 2015; 30: 976-984. [PubMed]
102. Duivis HE, et al. Depressive symptomer, sundhedsadfærd og efterfølgende betændelse hos patienter med koronar hjertesygdom: Prospektive fund fra hjertet og sjælundersøgelsen. Am J Psykiatri. 2011; 168: 913-920. [PubMed]
103. Baumeister D, Akhtar R, Ciufolini S, Pariante CM, Mondelli V. Barndomstrauma og voksenblodsinflammation: en meta-analyse af perifer C-reaktivt protein, interleukin-6 og tumornekrosefaktor-a Mol Psykiatri. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.67. [PMC gratis artikel] [PubMed]
104. Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Barndomsmangel forudsiger voksne inflammation i et livsforløbsstudie. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 1319-1324. [PMC gratis artikel] [PubMed]
105. Tartter M, Hammen C, Bower JE, Brennan PA, Cole S. Effekter af kronisk interpersonel stresseksponering på depressive symptomer modereres ved genetisk variation hos IL6 og IL1β i ungdommen. Brain Behav Immun. 2015; 46: 104-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
106. Klengel T et al. Allel-specifik FKBP5 DNA-demethylering medierer gen-barndoms-traumeinteraktioner. Nat Neurosci. 2013; 16: 33-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
107. Miller GE et al. Et funktionelt genomisk fingeraftryk af kronisk stress hos mennesker: stump glucocorticoid og øget NF-KB signalering. Biolpsykiatri. 2008; 64: 266-272. [PMC gratis artikel] [PubMed]
108. Brachman RA, Lehmann ML, Maric D, Herkenham M. Lymfocytter fra kronisk stressede mus giver antidepressive virkninger til naive mus. J Neurosci. 2015; 35: 1530-1538. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Lewitus GM, Cohen H, Schwartz M. Reduktion af posttraumatisk angst ved immunisering. Brain Behav Immun. 2008; 22: 1108-1114. [PubMed]
110. Lewitus GM, et al. Vaccination som en ny tilgang til behandling af depressiv adfærd. Biolpsykiatri. 2009; 65: 283-288. Referencer 109 og 110 giver det første bevis på, at engagerende T-celler til trafik til hjernen under stress kan blokere depressiv og angstlignende adfærd og fremkalde vækstfaktorer og neurogenese i hjernen, hvilket repræsenterer en helt ny tilgang til behandling af depression, der tager fordel af T-cellernes kapacitet til understøttelse af neuronal integritet. [PubMed]
111. Derecki NC, et al. Regulering af læring og hukommelse ved meningealimmunitet: En nøglerolle for IL-4. J Exp Med. 2010; 207: 1067-1080. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Louveau A, et al. Strukturelle og funktionelle funktioner i lymfekarre i centralnervesystemet. Natur. 2015; 523: 337-341. [PMC gratis artikel] [PubMed]
113. Kim SJ, et al. CD4 + CD25 + regulatorisk T-celleudtømning modulerer angst og depressionlignende adfærd hos mus. PLoS ONE. 2012; 7: e42054. [PMC gratis artikel] [PubMed]
114. Rosas-Ballina M et al. Acetylcholin-syntetiserende T-celler relæ neurale signaler i en vagus nerve kredsløb. Videnskab. 2011; 334: 98-101. [PMC gratis artikel] [PubMed]
115. Bauer ME, et al. Dexamethason-inducerede virkninger på lymfocytfordeling og ekspression af adhæsionsmolekyler i behandlingsresistent depression. Psykiatrisk Res. 2002; 113: 1-15. [PubMed]
116. Wang X, Wu H, Miller AH. Interleukin 1a (IL-1a) induceret aktivering af p38 mitogenaktiveret proteinkinase hæmmer glucocorticoid receptorfunktion. Mol Psykiatri. 2004; 9: 65-75. [PubMed]
117. Wei J, Zhang M, Zhou J. Myeloid-afledte suppressorceller hos de store depressionspatienter undertrykker T-celle responser ved produktion af reaktive oxygenarter. Psykiatrisk Res. 2015; 228: 695-701. [PubMed]
118. van Deventer HW et al. Den inflammatoriske komponent NLRP3 nedsætter antitumorvaccinen ved at øge akkumuleringen af ​​tumorassocierede myeloid-afledte suppressorceller. Cancer Res. 2010; 70: 10161-10169. [PMC gratis artikel] [PubMed]
119. Li Y, et al. Ændret ekspression af CD4 + CD25 + regulatoriske T-celler og dets 5-HT1a receptor hos patienter med stor depression lidelse. J påvirker disord. 2010; 124: 68-75. [PubMed]
120. Williamson LL, et al. Fik orme? Perinatal eksponering for helminths forhindrer vedvarende immunsensibilisering og kognitiv dysfunktion induceret af tidlig livsinfektion. Brain Behav Immun. 2015 [PubMed]
121. Olofsson PS, Rosas-Ballina M, Levine YA, Tracey KJ. Genskabelse af betændelse: neurale kredsløb i reguleringen af ​​immunitet. Immunol Rev. 2012; 248: 188-204. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y. Mesenchymale stamcelles plasticitet i immunmodulation: patologiske og terapeutiske konsekvenser. Nat Immunol. 2014; 15: 1009-1016. [PubMed]
123. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P. Antidepressive virkninger af selektive serotonin genoptagelseshæmmere (SSRI'er) dæmpes af antiinflammatoriske lægemidler hos mus og mennesker. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 9262-9267. [PMC gratis artikel] [PubMed]
124. Gurven M, Kaplan H. Lang levetid blandt jæger-samlere: en tværkulturel undersøgelse. Populære Dev Rev. 2007; 33: 321-365.
125. Fumagalli M, et al. Signaturer af miljøgenetisk tilpasning peger på patogener som det vigtigste selektive tryk gennem menneskelig udvikling. PLoS Genet. 2011; 7: e1002355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
126. Kuningas M et al. Udvælgelse for genetisk variation, der inducerer proinflammatoriske reaktioner under negative miljøforhold i en ghanesisk befolkning. PLoS ONE. 2009; 4: e7795. [PMC gratis artikel] [PubMed]
127. Ratcliffe M. Et dårligt tilfælde af influenza ?: Den komparative fænomenologi af depression og somatisk sygdom. J Bevidste studier. 2013; 20: 198-218.
128. Marin I, Kipnis J. Læring og hukommelse ... og immunsystemet. Lær Mem. 2013; 20: 601-606. [PMC gratis artikel] [PubMed]
129. Mehta D, et al. Transkriptionelle signaturer relateret til glukose og lipidmetabolisme forudsiger behandlingsrespons på tumornekrosefaktorantagonisten infliximab hos patienter med behandlingsresistent depression. Brain Behav Immun. 2013; 31: 205-215. [PMC gratis artikel] [PubMed]

 

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Yderligere emner: Rygsmerter

Rygsmerte er en af ​​de mest udbredte årsager til handicap og savnede dage på arbejdspladsen over hele verden. Faktisk er rygsmerter blevet tilskrevet som den næst mest almindelige årsag til doktorkontorbesøg, der kun overstiger luftvejsinfektioner. Ca. 80 procent af befolkningen vil opleve en form for rygsmerter mindst én gang i hele deres liv. Ryggraden er en kompleks struktur bestående af knogler, led, ledbånd og muskler, blandt andet blødt væv. På grund af dette skader og / eller forværrede forhold, som f.eks herniated diske, kan i sidste ende føre til symptomer på rygsmerter. Sportsskader eller personskader er ofte den hyppigste årsag til rygsmerter, men nogle gange kan de enkleste bevægelser have smertefulde resultater. Heldigvis kan alternative behandlingsmuligheder, såsom kiropraktisk pleje, hjælpe lindring af rygsmerter ved brug af rygtilpasninger og manuelle manipulationer, der i sidste ende forbedrer smertelindring.

blog billede af tegneserie paperboy store nyheder

EKSTRA VIGTIGT EMNE: Back Pain Management

 

Flere emner: Ekstra Ekstra: El Paso, TX | Kronisk smertebehandling

 

 

Everbright Wellness El Paso
eventbrite® WEBINARER

Online funktionel medicinhistorie
ONLINE FUNKTIONEL LÆGEMIDDELEKSAM 24 • 7

Online historie
ONLINE HISTORIE 24 • 7

BOOK ONLINE 24 • 7