Biokemi af smerte | El Paso, TX Læge af Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, El Paso's Kiropraktor
Jeg håber du har haft vores blogindlæg på forskellige sundheds-, ernæringsmæssige og skadelige emner. Tøv ikke med at ringe til os eller mig selv, hvis du har spørgsmål, når behovet for at søge pleje opstår. Ring til kontoret eller mig selv. Office 915-850-0900 - Cell 915-540-8444 Med venlig hilsen. Dr. J

Blekekemi: Alle smerte syndromer har en betændelsesprofil. En inflammatorisk profil kan variere fra person til person og kan også variere i en person på forskellige tidspunkter. Behandling af smertesyndromer er at forstå denne betændelsesprofil. Smerte syndromer behandles medicinsk, kirurgisk eller begge dele. Målet er at hæmme / undertrykke produktionen af ​​inflammatoriske mediatorer. Og et vellykket resultat er en, der resulterer i mindre inflammation og selvfølgelig mindre smerte.

Biokemi af smerte

mål:

  • Hvem er nøgleaktørerne
  • Hvad er de biokemiske mekanismer?
  • Hvad er konsekvenserne?

Inflammation anmeldelse:

centrale aktører

biokemi af smerte el paso tx.

biokemi af smerte el paso tx.

biokemi af smerte el paso tx.

 

biokemi af smerte el paso tx.Hvorfor gør min skulder ondt? En gennemgang af det neuroanatomiske og biokemiske grundlag for skuldersmerter

ABSTRACT

Hvis en patient spørger 'hvorfor har min skulder skadet?' samtalen vil hurtigt henvende sig til videnskabsteori og undertiden ubegrundet formodning. Ofte bliver klinikeren opmærksom på grænserne for det videnskabelige grundlag for deres forklaring, hvilket viser, at vores forståelse for arten af ​​skulderpine er ufuldstændig. Denne gennemgang tager en systematisk tilgang til at hjælpe med at besvare grundlæggende spørgsmål vedrørende skuldersmerter med henblik på at give indsigt i fremtidig forskning og nye metoder til behandling af skulder smerter. Vi skal undersøge rollerne af (1) perifere receptorer, (2) perifer smertebehandling eller 'nociception', (3) rygmarven, (4) hjernen, (5) placeringen af ​​receptorer i skulderen og (6) ) skulderens neurale anatomi. Vi overvejer også, hvordan disse faktorer kan bidrage til variationen i den kliniske præsentation, diagnosen og behandlingen af ​​skulder smerter. På denne måde sigter vi på at give et overblik over komponentdelen af ​​det perifere smerte detekteringssystem og centrale smertebehandling mekanismer i skulder smerter, der interagerer for at producere klinisk smerte.

INDLEDNING: EN MEGET KORT HISTORIE AF PINE SCIENCE ESSENTIAL FOR CLINICIANS

Smertens art har generelt været genstand for meget kontroverser i løbet af det sidste århundrede. Descartes 'teori17 foreslog i det sekstende århundrede, at intensiteten af ​​smerte var direkte relateret til mængden af ​​associeret vævsskade, og at smerten blev behandlet på en bestemt vej. Mange tidligere teorier påberåbte sig denne såkaldte "dualistiske" Descartian-filosofi, idet de så smerte som konsekvensen af ​​stimuleringen af ​​en "specifik" perifer smertestillende receptor i hjernen. I det 1 århundrede kom et videnskabeligt slag mellem to modsatte teorier, nemlig specificitetsteori og mønsterteori. Descartian 'specificitetsteori' så smerte som en specifik separat modalitet af sensorisk input med sit eget apparat, mens 'mønsterteori' følte, at smerte skyldtes den intense stimulation af ikke-specifikke receptorer. 20 I 2, Wall og Melzacks 1965-gate teori af smerte tilvejebragte beviser for en model, hvor smerteperspektiv blev moduleret af både sensorisk tilbagemelding og centralnervesystemet. Et andet stort fremskridt i smerteorienteringen på samme tid så opdagelsen af ​​opioidernes specifikke virkemåde. 3 Efterfølgende har de seneste fremskridt inden for neuroimaging og molekylær medicin udvidet vores generelle forståelse af smerte.

Så hvordan relaterer det sig til skuldersmerter? Skulder smerter er et almindeligt klinisk problem, og en robust forståelse af den måde, hvorpå smerte behandles af kroppen, er afgørende for bedst at diagnosticere og behandle en patients smerte. Fremskridt i vores viden om smertebehandling lover at forklare manglende overensstemmelse mellem patologi og opfattelsen af ​​smerte, de kan også hjælpe os med at forklare, hvorfor visse patienter ikke reagerer på visse behandlinger.

GRUNDLÆGGENDE BLOKER AF PAIN

Perifere sensoriske receptorer: mekanoreceptoren og 'nociceptoren'

Der er mange typer perifere sensoriske receptorer til stede i det menneskelige muskuloskeletale system. 5 De kan klassificeres ud fra deres funktion (som mekanoreceptorer, termoreceptorer eller nociceptorer) eller morfologi (frie nerveender eller forskellige typer indkapslede receptorer) .5 De forskellige typer receptorer kan derefter yderligere underklassificeres på baggrund af tilstedeværelsen af ​​visse kemiske markører . Der er signifikante overlapninger mellem forskellige funktionelle klasser af receptor, for eksempel

Perifert smertebehandling: 'Nociception'

Vævsskade involverer en række inflammatoriske mediatorer, der frigøres af beskadigede celler, herunder bradykinin, histamin, 5-hydroxytryptamin, ATP, nitrogenoxid og visse ioner (K ​​+ og H +). Aktivering af arachidonsyrevejen fører til produktion af prostaglandiner, thromboxaner og leukotriener. Cytokiner, inklusive interleukiner og tumornekrosefaktor α, og neurotrofiner, såsom nervevækstfaktor (NGF), frigøres også og er tæt involveret i lettelsen af ​​inflammation.15 Andre stoffer såsom excitatoriske aminosyrer (glutamat) og opioider ( endothelin-1) er også blevet impliceret i det akutte inflammatoriske respons.16 17 Nogle af disse midler kan direkte aktivere nociceptorer, mens andre medfører rekruttering af andre celler, som derefter frigiver yderligere facilitatoriske agenser.18 Denne lokale proces resulterer i øget respons af nociceptive neuroner til deres normale input og / eller rekruttering af et svar på normalt subthreshold-input kaldes 'perifer sensibilisering'. Figur 1 opsummerer nogle af de involverede nøglemekanismer.

biokemi af smerte el paso tx.NGF og den transientreceptor potentielle kationkanal subfamilie V medlem 1 (TRPV1) receptor har et symbiotisk forhold, når det kommer til inflammation og nociceptor sensibilisering. Cytokinerne produceret i betændt væv resulterer i en stigning i NGF-produktion. 19 NGF stimulerer frigivelsen af ​​histamin og serotonin (5-HT3) af mastceller og sensibiliserer også nociceptorer, hvilket muligvis ændrer Aδ-fibrenes egenskaber, således at en større andel bliver nociceptive. TRPV1-receptoren er til stede i en subpopulation af primære afferente fibre og aktiveres af capsaicin, varme og protoner. TRPV1-receptoren syntetiseres i cellens krop af den afferente fiber og transporteres til både de perifere og centrale terminaler, hvor det bidrager til følsomheden af ​​nociceptive afferenter. Inflammation resulterer i NGF-produktion perifer, som derefter binder til XSUM-receptor-tyrosinkinase-receptoren på nociceptor-terminalerne, så transporteres NGF derefter til cellelegemet, hvor det fører til en opregulering af TRPV1-transkription og følgelig øget nociceptorfølsomhed. 1 19 NGF og Andre inflammatoriske mediatorer sensibiliserer også TRPV20 gennem et mangfoldigt udvalg af sekundære messengerbaner. Mange andre receptorer, herunder cholinerge receptorer, y-aminosmørsyre (GABA) receptorer og somatostatinreceptorer, menes også at være involveret i perifere nociceptorfølsomhed.

Et stort antal inflammatoriske mediatorer er specifikt involveret i skulder smerte og rotator manchet sygdom. 21-25 Selvom nogle kemiske mediatorer direkte aktiverer nociceptorer, fører de fleste til ændringer i det sensoriske neuron i stedet for direkte aktivering af det. Disse ændringer kan være tidlige post-translationelle eller forsinkede transkriptionsafhængige. Eksempler på de tidligere er ændringer i TRPV1-receptoren eller i spændingsgatede ionkanaler resulterende fra phosphorylering af membranbundne proteiner. Eksempler på sidstnævnte indbefatter den NGF-inducerede forøgelse i TRV1-kanalproduktion og den calciuminducerede aktivering af intracellulære transkriptionsfaktorer.

Molecular Mechanisms Of Nociception

Smerten af ​​smerte advarer os til ægte eller forestående skade og udløser passende beskyttelsesresponser. Desværre overlever smerte ofte sin anvendelighed som et advarselssystem og bliver i stedet kronisk og svækkende. Denne overgang til en kronisk fase indebærer ændringer i rygmarven og hjernen, men der er også bemærkelsesværdig modulering, hvor smertemeldinger påbegyndes - på niveauet af det primære sensoriske neuron. Bestræbelser på at bestemme, hvordan disse neuroner registrerer smerteproducerende stimuli af termisk, mekanisk eller kemisk natur har afsløret nye signalmekanismer og bragt os tættere på forståelsen af ​​de molekylære begivenheder, der letter overganger fra akut til vedvarende smerte.

biokemi af smerte el paso tx.Neocochemistry of Nociceptors

Glutamat er den overvejende excitatoriske neurotransmitter i alle nociceptorer. Histokemiske undersøgelser af voksen DRG afslører dog to brede klasser af ikke-myelinerede C-fibre.

Kemiske transducere for at gøre smerten værre

Som beskrevet ovenfor øger skaden vores smerteoplevelse ved at øge følsomheden af ​​nociceptorer til både termiske og mekaniske stimuli. Dette fænomen resulterer dels af produktion og frigivelse af kemiske mediatorer fra den primære sensoriske terminal og fra ikke-neurale celler (fx fibroblaster, mastceller, neutrofiler og blodplader) i miljøet 36 (Fig. 3). Nogle komponenter i den inflammatoriske suppe (for eksempel protoner, ATP, serotonin eller lipider) kan ændre neuronal excitabilitet direkte ved at interagere med ionkanaler på nociceptoroverfladen, mens andre (for eksempel bradykinin og NGF) binder til metabotrope receptorer og formidle deres virkninger gennem anden-messenger signalering cascades11. Der er gjort betydelige fremskridt med forståelsen af ​​biokemiske grundlag for sådanne modulerende mekanismer.

Ekstracellulære protoner og vævsacidose

Lokal vævsacidose er et kendetegnende fysiologisk respons på skade, og graden af ​​forbundet smerte eller ubehag er godt korreleret med størrelsen af ​​forsuring37. Anvendelse af syre (pH 5) til huden frembringer vedvarende udledninger i en tredjedel eller flere af polymodale nociceptorer, som inderverer det modtagelige felt 20.

biokemi af smerte el paso tx.Cellular & Molecular Mechanisms of Pain

Abstrakt

Nervesystemet registrerer og fortolker en bred vifte af termiske og mekaniske stimuli samt miljømæssige og endogene kemiske irritationsmidler. Når de er intense, frembringer disse stimuli akut smerte, og i forbindelse med vedvarende skade udviser både perifere og centrale nervesystemets komponenter i smerteoverførselsvejen stor plasticitet, forstærker smertesignaler og producerer overfølsomhed. Når plasticitet letter beskyttelsesreflekser, kan det være gavnligt, men når ændringerne vedvarer, kan der opstå kronisk smerte. Genetiske, elektrofysiologiske og farmakologiske undersøgelser belyser de molekylære mekanismer, der ligger til grund for detektering, kodning og modulation af skadelige stimuli, som genererer smerte.

Introduktion: Akut versus vedvarende smerte

biokemi af smerte el paso tx.

biokemi af smerte el paso tx.Figur 5. Spinal Cord (Central) Sensibilisering

  1. Glutamat / NMDA-receptor-medieret sensibilisering. Efter intens stimulation eller vedvarende skade frigiver aktiverede C og Aδ nociceptorer en række neurotransmittere, herunder dlutamat, substans P, calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) og ATP, på udgangssignaler i lamina I af overfladisk dorsalhorn (rød). Som en følge heraf kan normalt tavse NMDA glutamatreceptorer placeret i postsynaptisk neuron nu signalere, øge intracellulært calcium og aktivere en række calciumafhængige signalveje og anden budbringende indbefattende mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), proteinkinase C (PKC) , proteinkinase A (PKA) og Src. Denne kaskade af begivenheder vil øge excitabiliteten af ​​output neuron og lette overførslen af ​​smerte meddelelser til hjernen.
  2. Mangel på hæmninger. Under normale omstændigheder frigiver inhibitoriske interneuroner (blå) kontinuerligt GABA og / eller glycin (Gly) for at reducere excitabiliteten af ​​lamina I-udgangss neuroner og modulere smerteoverførsel (hæmmende tone). Imidlertid kan denne hæmning ved læsning af skade gå tabt, hvilket resulterer i hyperalgesi. Desuden kan disinhibition muliggøre non-nociceptive myelinerede Aβ-primære afferenter til at engagere smertetransmissionskredsløbet således, at normalt uskadelige stimuli nu opfattes som smertefulde. Dette sker dels gennem disinhibition af excitatorisk PKCy, der udtrykker interneuroner i indre lamina II.
  3. Mikrogial aktivering. Perifer nerve skade fremmer frigivelse af ATP og kemokin fractalkin, der vil stimulere mikroglialceller. I særdeleshed resulterer aktivering af purinerg, CX3CR1 og Toll-lignende receptorer på microglia (lilla) i frigivelsen af ​​hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), som ved aktivering af TrkB-receptorer udtrykt af lamina I udleder neuroner, fremmer øget excitabilitet og forøget smerte som reaktion på både skadelig og uskadelig stimulering (det vil sige hyperalgesi og allodyni). Aktiveret mikroglia frigiver også en række cytokiner, såsom tumornekrosefaktor a (TNFa), interleukin-1β og 6 (IL-1β, IL-6) og andre faktorer, som bidrager til central sensibilisering.

Den kemiske miljø af inflammation

Perifere sensibilisering er mere almindeligvis resultatet af inflammationsassocierede ændringer i det kemiske miljø i nervefiberen (McMahon et al., 2008). Således ledsages vævsskader ofte af akkumulering af endogene faktorer frigivet fra aktiverede nociceptorer eller ikke-neurale celler, som ligger inden for eller infiltreres i det skadede område (herunder mastceller, basofiler, blodplader, makrofager, neutrofiler, endotelceller, keratinocytter og fibroblaster). Kollektivt. Disse faktorer, der betegnes som "inflammatorisk suppe", repræsenterer et bredt spektrum af signalmolekyler, herunder neurotransmittere, peptider (substans P, CGRP, bradykinin), eicosinoider og beslægtede lipider (prostaglandiner, thromboxaner, leukotriener, endocannabinoider), neurotrophiner, cytokiner , og kemokiner, såvel som ekstracellulære proteaser og protoner. Bemærkelsesværdigt udtrykker nociceptorer en eller flere celleoverfladereceptorer, der er i stand til at genkende og reagere på hver af disse proinflammatoriske eller pro-algesiske midler (figur 4). Sådanne interaktioner øger excitabiliteten af ​​nervefiberen og derved forøger dens følsomhed over for temperatur eller berøring.

Utvivlsomt er den mest almindelige tilgang til reduktion af inflammatorisk smerte inhibering af syntese eller akkumulering af komponenter i den inflammatoriske suppe. Dette er bedst eksemplificeret ved ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, såsom aspirin eller ibuprofen, som reducerer inflammatorisk smerte og hyperalgesi ved at hæmme cyclooxygenaser (Cox-1 og Cox-2) involveret i prostaglandinsyntese. En anden tilgang er at blokere virkningerne af inflammatoriske midler ved nociceptoren. Her fremhæver vi eksempler, der giver nyt indblik i cellulære mekanismer for perifert sensibilisering, eller som danner basis for nye terapeutiske strategier til behandling af inflammatorisk smerte.

NGF er måske bedst kendt for sin rolle som en neurotrof faktor, der er nødvendig for overlevelse og udvikling af sensoriske neuroner under embryogenese, men hos voksne produceres NGF også i vævsskade og udgør en vigtig bestanddel af den inflammatoriske suppe (Ritner et al., 2009). Blandt de mange cellulære mål virker NGF direkte på peptidergiske C-fibernociceptorer, som udtrykker højaffinitets-NGF-receptor tyrosinkinasen, TrkA, såvel som den lave affinitets neurotrofinreceptor, p75 (Chao, 2003, Snider og McMahon, 1998). NGF producerer dyb overfølsomhed over for varme og mekaniske stimuli gennem to midlertidigt adskilte mekanismer. I begyndelsen aktiverer en NGF-TrkA-interaktion nedstrøms signalveje, herunder phospholipase C (PLC), mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phosphoinositid 3-kinase (PI3K). Dette resulterer i funktionel potensiering af målproteiner ved den perifere nociceptorterminal, især TRPV1, hvilket fører til en hurtig ændring i cellulær og adfærdsmæssig varmefølsomhed (Chuang et al., 2001).

Uanset deres pro-nociceptive mekanismer er interfering med neurotrophin eller cytokinsignaler blevet en vigtig strategi for at kontrollere inflammatorisk sygdom eller resulterende smerte. Hovedmetoden involverer blokering af NGF- eller TNF-a-virkning med et neutraliserende antistof. I tilfælde af TNF-a har dette været bemærkelsesværdigt effektivt til behandling af adskillige autoimmune sygdomme, herunder rheumatoid arthritis, hvilket fører til dramatisk reduktion i både vævsødelæggelse og ledsagende hyperalgesi (Atzeni et al., 2005). Fordi hovedaktionerne af NGF på den voksne nociceptor forekommer i rammerne af inflammation, er fordelen ved denne fremgangsmåde, at hyperalgesi vil falde uden at påvirke normal smerteopfattelse. Faktisk er anti-NGF-antistoffer i øjeblikket i kliniske forsøg til behandling af inflammatoriske smertesyndromer (Hefti et al., 2006).

Glutamat / NMDA-receptor-medieret sensibilisering

Akut smerte signaleres ved frigivelse af glutamat fra de centrale terminaler af nociceptorer, der genererer excitatoriske postsynaptiske strømme (EPSC'er) i andenordens dorsale hornneuroner. Dette sker primært ved aktivering af postsynaptiske AMPA- og kainat-subtyper af ionotrope glutamatreceptorer. Summation af sub-threshold-EPSC'er i den postsynaptiske neuron vil i sidste ende resultere i et actionpotentialeafbrænding og transmission af smertebeskeden til højere ordensneuroner.

Andre undersøgelser tyder på, at ændringer i projektionsnernen i sig selv bidrager til den uhæmmende proces. For eksempel nedbryder perifere nerveskader K + - Cl-co-transportøren KCC2, som er afgørende for at opretholde normale K + og Cl-gradienter over plasmamembranen (Coull et al., 2003). Nedregulerende KCC2, som udtrykkes i projektionsnekroner, resulterer i et skift i Cl-gradienten, således at aktivering af GABA-A-receptorer depolariseres, snarere end at hyperpolarisere lamina I-projektionsneuronerne. Dette vil igen forbedre excitabiliteten og øge smerteoverførslen. Faktisk inducerer farmakologisk blokade eller siRNA-medieret downregulering af KCC2 i rotten mekanisk allodyni.

Del Ebook

kilder:

Hvorfor gør min skulder ondt? En gennemgang af det neuroanatomiske og biokemiske grundlag for skulder smerte

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Cellulære og molekylære mekanismer af smerte

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Grégory Scherrer1 og David Julius3

1Department of Anatomy, University of California, San Francisco 94158

2Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley CA 94720 3Department of Physiology, University of California, San Francisco 94158

Molekylære mekanismer af nociception

David Julius * & Allan I. Basbaum †

* Institut for Cellulær og Molekylær Farmakologi, og † Afdelinger for Anatomi og Fysiologi og WM Keck Foundation Center for Integrativ Neurovidenskab, Universitetet i Californien San Francisco, San Francisco, Californien 94143, USA (e-mail: [email protected])

 

Everbright Wellness El Paso
eventbrite® WEBINARER

Online funktionel medicinhistorie
ONLINE FUNKTIONEL LÆGEMIDDELEKSAM 24 • 7

Online historie
ONLINE HISTORIE 24 • 7

BOOK ONLINE 24 • 7